痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽(MSU)沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬代謝性風(fēng)濕病范疇。血清尿酸（Serum uric acid，SUA）水平長(zhǎng)期增加或患有高尿酸血癥是痛風(fēng)形成的主要病理?xiàng)l件。尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，黃嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XO）是負(fù)責(zé)尿酸形成的主要酶復(fù)合物，它在尿酸合成的生化過(guò)程中催化為次黃嘌呤到黃嘌呤和黃嘌呤到尿酸的最后兩次轉(zhuǎn)化。目前全世界范圍內(nèi)痛風(fēng)發(fā)病率逐年升高，但有效副作用少的藥物很少。

       急性痛風(fēng)的藥物治療

       急性痛風(fēng)發(fā)作期的藥物治療主要作用是抗炎鎮(zhèn)痛，傳統(tǒng)的急性痛風(fēng)藥物有秋水仙堿、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素等。秋水仙堿是治療痛風(fēng)尤其是治療重癥急性發(fā)作的有效藥物，治療有效劑量與其引起胃腸道癥狀的劑量相近，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有腹瀉、嘔吐、腹痛性痙攣等。非甾體類抗炎藥可以短期內(nèi)緩解疼痛，嚴(yán)重急性痛風(fēng)發(fā)作伴有較重全身癥狀而秋水仙堿或NSAIDs 治療無(wú)效者，可采用或合用糖皮質(zhì)激素。

       卡那單抗（Canakinumab）和阿那白滯素（Anakinra）是用于治療痛風(fēng)的新型抗炎藥物?？菃慰故且环N單克隆抗體，是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵成分，可中和IL-1β以抑制炎癥。美國(guó)FDA因擔(dān)心使用長(zhǎng)效免疫抑制劑治療表面上的短期病癥會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生各種不良反應(yīng)而拒絕批準(zhǔn)Canakinumab 用于急性痛風(fēng)治療，但歐洲藥品管理局批準(zhǔn)了Canakinumab 用于相同的適應(yīng)癥。阿那白滯素（Anakinra）是一種重組IL-1β 受體拮抗劑，經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎癥性疾病，目前缺乏評(píng)估阿那白滯素治療痛風(fēng)療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但有非對(duì)照試驗(yàn)支持其療效。

       慢性痛風(fēng)的藥物治療

       長(zhǎng)期未經(jīng)治療的高尿酸血癥可導(dǎo)致慢性關(guān)節(jié)炎，伴有關(guān)節(jié)損傷、痛風(fēng)石和尿酸鹽腎病。長(zhǎng)期治療的目標(biāo)是降低SUA水平，促進(jìn)尿酸鹽晶體溶解，減少?gòu)?fù)發(fā)性急性痛風(fēng)發(fā)作，清除痛風(fēng)石，預(yù)防關(guān)節(jié)損傷。用于治療高尿酸血癥的藥物根據(jù)其作用機(jī)理可分為3類，第一類是減少尿酸生成的藥物，如黃嘌呤氧化酶抑制劑（Xanthine oxidase inhibitor，XOI）、別嘌呤醇（Allopurinol）和非布索坦（Febuxostat），第二類是增加尿酸排泄的藥物，如丙磺舒（Probenecid）、苯溴馬?。˙enzbromarone）和雷西那德（Lesinurad），第三類是酶促降解過(guò)量循環(huán)尿酸的藥物，如聚乙二醇重組尿酸酶。

       目前，用于長(zhǎng)期治療高尿酸血癥的首選藥物是具有促進(jìn)尿酸排泄作用的黃嘌呤氧化酶抑制劑，它們通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶、降低血清尿酸水平，也能通過(guò)減少尿酸的生成而起作用。別嘌呤醇是一種嘌呤類似物，是黃嘌呤氧化酶的非特異性競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，是最常用的降尿酸療法。別嘌呤醇有著良好的總體耐受性，但在極少數(shù)情況下，它也可能會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)，此外，它有腹瀉、胃痛、皮疹、頭痛、頭暈和嗜睡等副作用。非布索坦是一種非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，可阻斷酶復(fù)合物的活性蝶呤鉬，與別嘌呤醇和羥嘌呤醇不同，它不能決定酶的轉(zhuǎn)換，從而避免產(chǎn)生活性氧。非布索坦具有很好的安全性和耐受性，適用于中度腎功能不全患者，最常見(jiàn)的副作用是肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高，胃腸道紊亂和皮疹。

       丙磺舒是一種較老的促尿酸排泄藥，它通過(guò)抑制尿酸鹽在腎小管的重吸收而降低血中尿酸鹽的濃度，從而減少尿酸沉積。苯溴馬隆作用于腎近曲小管，具有顯著的促尿酸排泄作用。苯溴馬隆有明顯的肝**，現(xiàn)已退出美國(guó)市場(chǎng)。Lesinurad 是一種選擇性尿酸重吸收抑制劑，可與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯(lián)合治療痛風(fēng)。Lesinurad 通過(guò)抑制尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（Organic Anion Transporter 4，OAT4）來(lái)降低SUA。與較老的排尿酸藥丙磺舒相比，Lesinurad 更有效，即使在中度腎功能不全時(shí)仍然有效，它可顯著促進(jìn)腎 臟排泄尿酸，但會(huì)導(dǎo)致結(jié)石形成、一過(guò)性肌酐升高和其他腎 臟損傷。增加尿酸排泄的藥物主要通過(guò)調(diào)節(jié)腎小管重吸收來(lái)增加尿酸排泄，但存在腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。

       臨床研究階段的痛風(fēng)治療新藥

       1、3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛（DHNB）

       DHNB是目前仍在研究的一種新的強(qiáng)效黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有同別嘌呤醇類似的時(shí)間依賴性作用機(jī)制。研究表明，如果與別嘌呤醇共同給藥，在低劑量下只具有較低的**，能提高治療效果。此外，DHNB 具有直接抗氧化能力，可減少自由基和活性氧的產(chǎn)生。

       2、托匹司他（Topiroxostat）

       Topiroxostat是一種非嘌呤類似物選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，最近在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示，所有治療組的療效均高于臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的療效，使用Topiroxostat治療的患者，有72.4%SUA 水平低于6 mg·dL-1，而別嘌呤醇組為73.3%。

       3、Verinurad

       Verinurad（RDEA3170）是一種URAT1 抑制劑，旨在成為第二代的Lesinurad。在2016 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）會(huì)議上提出的Ⅱa 期試驗(yàn)（NCT02246673）中，服用40 mg 非布索坦與5 mg 或10 mgVerinurad 組合的日本患者的SUA 水平，從基線降低60%~70%，而單獨(dú)使用非布索坦40 mg 則降低40%。在最近發(fā)表的Ⅱ期試驗(yàn)中也顯示，與別嘌呤醇的組合也有療效。

       4、URC-102

       URC-102是一種選擇性URAT1 抑制劑，在線粒體**較低（與肝**有關(guān)）的猴子中表現(xiàn)出比苯溴馬隆更強(qiáng)的促尿酸排泄作用。在2017 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）會(huì)議上，提出的兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02290210 和NCT02557126）的結(jié)果表明，在短期臨床觀察中URC-102 高效降低SUA 水平的同時(shí)，還具有良好的安全性。

       5、聚乙二醇重組尿酸酶

       聚乙二醇重組尿酸酶可將血清尿酸代謝為尿囊素而易于排泄，用于治療患有常規(guī)ULT 降尿酸、難治的痛風(fēng)石和慢性高尿酸血癥。研究證實(shí)，聚乙二醇重組尿酸酶具有快速并顯著降低SUA 以及促進(jìn)痛風(fēng)石明顯消退的能力。在一些常規(guī)治療難以治愈的患者中，可以短時(shí)間使用刺激尿酸代謝的聚乙二醇化尿酸酶（Pegloticase 和Pegadricase），但同時(shí)會(huì)導(dǎo)致H2O2分子（UA+O2→尿囊素+H2O2）的形成。聚乙二醇重組尿酸酶最令人擔(dān)憂的副作用是與輸注相關(guān)的不良事件，這可能與抗藥物抗體的產(chǎn)生有關(guān)。為了解決尿酸酶急性免疫調(diào)節(jié)以及輸注的相關(guān)效應(yīng)問(wèn)題，以此為基礎(chǔ)正在開(kāi)發(fā)的聚乙二醇化重組假絲酵母尿酸酶（Pegsiticase），當(dāng)其輸注或皮下注射給藥時(shí)，具有低免疫原性。已完成兩個(gè)Ⅰ期臨床研究（NCT02464605 和NCT02648269），并且Ⅱ期臨床研究目前正在測(cè)試Pegsiticase與雷帕霉素（Rapamycin）組合，以進(jìn)一步降低痛風(fēng)患者的免疫原性（NCT02959918）。

       6、Arhalofenate

       開(kāi)始使用ULT 的患者通常會(huì)同時(shí)進(jìn)行抗炎預(yù)防，以減小SUA 降低過(guò)程中本身引起的痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。Arhalofenate是一種雙重作用的抗炎和降尿酸藥物，是一種過(guò)氧化物酶體增殖物、激活受體γ（PPAR-γ）的部分激動(dòng)劑，也是一種有效的口服IL-1β 抑制劑，同時(shí)抑制URAT1、OAT4 和OAT10轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)尿酸的腎 臟重吸收， 具有促尿酸排泄作用。Arhalofenate 的尿酸排泄量不會(huì)隨腎功能的下降而減少。與300 mg 劑量的別嘌呤醇相比，800 mg 劑量的Arhalofenate 顯著地減少了痛風(fēng)的急性發(fā)作。在開(kāi)展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究了Arhalofenate 與非布索坦的組合， 顯示出了兩種藥物的累加效應(yīng)。

       痛風(fēng)新藥有助于治愈更多患者，解除患者的病癥痛苦。但是，無(wú)論是已經(jīng)上市的老藥，還是目前正在臨床研究階段的新藥，都還伴隨著無(wú)法避免的毒副作用，如丙磺舒存在腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，苯溴馬隆有明顯的肝**，聚乙二醇重組尿酸酶存在與輸注相關(guān)的不良事件。但是現(xiàn)在的痛風(fēng)研究正處于黃金時(shí)期，新的研究成果層出不窮，相信目前臨床用藥的各種問(wèn)題必將得到改善。

       參考資料

       林佳俊,王進(jìn),任耀坤,周愛(ài)華.痛風(fēng)藥物研究進(jìn)展[J].藥學(xué)與臨床研究,2019,27(03):216-220.

       鄧雪玉.痛風(fēng)和高尿酸血癥藥物治療研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)處方藥,2020,18(01):24-26.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證。