日前，和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司1類新藥「HMPL-653膠囊」獲得臨床試驗默示許可，擬用于治療晚期惡性實體瘤及腱鞘巨細胞瘤（TGCT）。據(jù)公開資料，HMPL-653是和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的一款CSF-1R靶向抑制劑。
腱鞘巨細胞瘤（TGCT）是一種罕見的良性軟組織腫瘤，又名色素結節(jié)性腱鞘炎或鞘膜巨細胞瘤，是一種具備局部侵襲性的罕見非惡性腫瘤，主要累及滑膜關節(jié)、粘液囊和腱鞘，造成受累關節(jié)和肢體的腫脹、疼痛、僵直和活動不便。據(jù)估計，腱鞘巨細胞瘤的發(fā)病率為每年百萬分之十一至五十。
研究發(fā)現(xiàn)腱鞘巨細胞瘤由集落刺激因子1(CSF1)過度表達引起。CSF1是一種由二硫鍵連接而成的二聚體糖蛋白，主要存在于骨髓腔內(nèi)，負責巨噬細胞的生長、增殖和分化等細胞過程。CSF1R作為CSF1和IL34的細胞表面受體在調(diào)節(jié)造血前體的存活、增殖和分化中起重要作用。CSF1與CSF1R形成的信號軸在多種惡性腫瘤如乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等中異常表達，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。
手術是腱鞘巨細胞瘤的標準療法。但對于復發(fā)、難治或彌漫性腱鞘巨細胞瘤患者，手術不但難于清除腫瘤，而且可能導致嚴重關節(jié)損傷和功能喪失。2019年8月，F(xiàn)DA批準了全球首 款腱鞘巨細胞瘤新藥——Turalio (pexidartinib)。該藥是第一三共公司開發(fā)的一款口服CSF-1R小分子抑制劑，同時也會抑制c-kit和FLT3-ITD的活性，被FDA批準用于治療身體機能嚴重受限且無法通過手術改善病情的癥狀性腱鞘巨細胞瘤成人患者。不過該藥藥品標簽上帶有黑框警告，提示醫(yī)生和患者服用該藥有致命性肝損傷的風險。據(jù)公司財報，Turalio 2021上半年銷售額達19億日元。
除了HMPL-653和pexidartinib，目前還有幾款在研CSF-1R靶向藥，如Syndax的axatilimab、羅氏的Emactuzumab（RG7155）、Five Prime的Cabiralizumab、寶船生物的BC006、和譽醫(yī)藥ABSK021和海西新藥的C019199等。
• axatilimab是一款CSF-1R靶向單克隆抗體，曾被FDA授予治療cGVHD和IPF的孤兒藥資格。在臨床前模型中，抑制CSF-1受體信號傳導可減少介導疾病的巨噬細胞及單核細胞前體的數(shù)量，并阻止皮膚和肺部cGVHD的進展。axatilimab治療cGVHD的1期臨床結果顯示，該藥在對多種治療藥物無效的cGVHD患者中有良好的耐受性和高應答率。該藥最初由優(yōu)時比開發(fā)，2016年Syndax獲得其全球權益。今年9月，Syndax 與Incyte達成一項超6億美元的全球合作與獨占許可協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化axatilimab，用于治療慢性移植物抗宿主病（cGVHD）和其他纖維化疾病。
• Cabiralizumab是一種抑制CSF-1R單克隆抗體，已在臨床前模型和臨床研究中顯示出可阻斷單核細胞和巨噬細胞活化和存活的能力。2015年10月，BMS與 Five Prime 達成一項全球許可及合作協(xié)議，聯(lián)手開發(fā)與商業(yè)化Cabiralizumab。遺憾的是，2020年2月，F(xiàn)ive Prime宣布Cabiralizumab聯(lián)合Opdivo治療晚期胰 腺癌Ⅱ期臨床未達到其主要終點，這一消息曾導致Five Prime的股價下跌約10％。
• Emactuzumab 是羅氏研發(fā)的一款CSF-1R 單克隆抗體，臨床前研究顯示其能夠有效地抑制 M2 類型的巨噬細胞，促進T細胞活性的增加。羅氏及其子公司 Genetech 進行的臨床試驗進一步證明，Emactuzumab 治療腱鞘巨細胞瘤時表現(xiàn)出了 86%（24/28）的應答率，其中 2 例患者達到完全緩解。然而，2018 年Emactuzumab 與Tecentriq（“T 藥”）聯(lián)用的臨床試驗未達預期，這使得羅氏暫停了該藥的進一步研究。2020年8月，羅氏將該藥臨床開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的全球權益獨家授權給Celleron Therapeutics。
• BC006由寶船生物開發(fā)，可特異性靶向作用于單核-巨噬細胞系膜表面的CSF-1R，抑制其二聚化并阻斷下游細胞內(nèi)信號通路活化，從而減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性M2樣巨噬細胞數(shù)量，恢復巨噬細胞功能，產(chǎn)生抗腫瘤作用。2021年4月，該藥在國內(nèi)獲批臨床，擬用于治療晚期實體瘤。
• ABSK021是和譽醫(yī)藥自主開發(fā)、并擁有全球知識產(chǎn)權的創(chuàng)新CSF-1R小分子抑制劑，通過調(diào)節(jié)腫瘤相關巨噬細胞及其它腫瘤免疫細胞，改變腫瘤微環(huán)境，解除腫瘤免疫抑制，產(chǎn)生良好的抑瘤功能。初步臨床數(shù)據(jù)顯示該藥具有良好的耐受性、藥代動力學特性及對靶點的有效抑制。去年10月，該藥在國內(nèi)獲批臨床。今年7月，和譽醫(yī)藥與曙方醫(yī)藥達成獨家授權協(xié)議，在大中華地區(qū)合作開發(fā)該藥針對神經(jīng)系統(tǒng)罕見病領域適應癥的應用。
• C019199是海西新藥自主研發(fā)的一款CSF-1R抑制劑，同時對VEGFR2具有抑制作用。在小鼠同種移植模型中，該藥顯示出對結腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、胰 腺癌等明顯的抗腫瘤活性，且與PD-1單抗聯(lián)用表現(xiàn)出了協(xié)同增效的效果。今年1月在國內(nèi)獲批臨床。目前正在進行Ⅰ期臨床試驗（CTR20202045），用于治療結直腸癌、黑色素瘤、胰 腺癌及腱鞘巨細胞瘤。
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