Aurora激酶抑制劑待挖掘，捷思英達、君境生物等積極布局

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作者：憶來源：憶

2021-12-27

Aurora激酶是一種參與細胞有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶，主要作用于中心粒和紡錘體，維持細胞分裂的正常進行。1995年，蘇格蘭Dundee大學的解剖與生理學研究中心的Glover 教授和他的團隊在果蠅細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)該酶參與細胞分裂的過程。

Aurora激酶是一種參與細胞有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶，主要作用于中心粒和紡錘體，維持細胞分裂的正常進行。1995年，蘇格蘭Dundee大學的解剖與生理學研究中心的Glover 教授和他的團隊在果蠅細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)該酶參與細胞分裂的過程，但當這種酶發(fā)生突變的時候，中心粒就不會分離，從而形成所謂“單極紡錘體”的形態(tài)，影響細胞分裂，最終形成多倍體。

人類的Aurora激酶分為A、B、C三個亞型，其中Aurora A和Aurora B在人體許多細胞中表達，Aurora C主要在睪丸組織中表達。正常情況下，Aurora A是在有絲分裂的G2/M期發(fā)揮作用，影響中心粒成熟，紡錘體形成等過程。但是在腫瘤細胞中，Aurora A在細胞分裂的整個周期中均有表達，影響到胞漿內(nèi)其他蛋白的功能，比如抑制p53、BRCA1, Chfr等抑癌蛋白的活性，導致腫瘤細胞產(chǎn)生。

目前全球已有多款在研Aurora 激酶抑制劑，詳見下表，其中主要是Aurora A抑制劑。

Aurora 激酶抑制劑

Alisertib是一種選擇性Aurora激酶抑制劑，在一項納入48例SCLC的1/2期籃子試驗中，單藥Alisertib的ORR為21%。不過另外一項研究紫杉醇±Alisertib二線治療SCLC的療效及安全性的2期研究結果顯示：聯(lián)合治療組不管是PFS還是OS在數(shù)值上均有所提高，但差異無統(tǒng)計學意義，且聯(lián)合治療組的不良反應發(fā)生率及停藥的比例更多。

西奧羅尼是微芯生物自主設計和開發(fā)的具有全球?qū)＠Ｗo的新化學結構體，屬于多靶點蛋白激酶抑制劑，通過選擇性抑制Aurora B、CSF1R和VEGFR/PDGFR/c-Kit等多個激酶靶點，從而抑制腫瘤細胞增殖、增強抗腫瘤免疫以及抑制腫瘤血管生成，實現(xiàn)多通路機制的抗腫瘤藥效。通過抑制小細胞肺癌潛在異?；钴S的Aurora B通路相關分子機制，西奧羅尼存在單藥治療小細胞肺癌（SCLC）療效的作用基礎。去年12月，該藥被CDE納入突破性治療品種，用于治療經(jīng)過2線系統(tǒng)化療方案后疾病進展或復發(fā)的SCLC。

ENMD-2076主要通過靶向Aurora A并抑制其活性，導致STAT3磷酸化水平下降，進而促進腫瘤細胞內(nèi)趨化因子基因CXCL10和CXCL11的高表達。研究發(fā)現(xiàn)，ENMD-2076與PD-1抗體聯(lián)用更有效抑制TNBC在動物模型中的生長，提高腫瘤免疫治療的響應率。

TT-00420是藥捷安康研發(fā)的一款選擇性聚焦型激酶抑制劑，通過抑制細胞周期有關的Aurora A和B以及參與血管生成的受體酪氨酸激酶表現(xiàn)出雙重機制抑制腫瘤的增殖。大量臨床前研究發(fā)現(xiàn)TT-00420對惡性腫瘤具有優(yōu)異的抑制效果，特別是對三陰乳腺癌移植瘤模型具有明顯抑瘤效果。目前，該藥處于治療三陰性乳腺癌（TNBC）的I期臨床研究階段。

VIC-1911是日本Taiho公司開發(fā)的一款Aurora A激酶抑制劑，2020年6捷思英達獲得該藥在腫瘤領域的全球獨家開發(fā)和商業(yè)化授權。在美國完成的1a期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，VIC-1911和奧希替尼等EGFR抑制劑聯(lián)用，有望改善EGFR突變的非小細胞肺癌的一線治療效果。

WJ05129是微境生物研發(fā)的一種口服小分子 Aurora A抑制劑。2020年，微境生物與君實生物簽訂了一份技術轉(zhuǎn)讓及合作協(xié)議，將包括WJ05129在內(nèi)的4個藥物項目50%的權益轉(zhuǎn)讓給了君實生物，兩家公司共同投資成立了君境生物。

然而，Aurora 激酶抑制劑的研發(fā)并不順利，過去十年先后有20余個Aurora A激酶抑制劑因QT間期延長、骨髓抑制、嗜睡等毒副作用，以及患者受益有限等原因以臨床失敗而告終。但近年來越來越多的研究表明Aurora A抑制劑有望解決諸多臨床上未滿足的需求，例如Aurora A抑制劑LY3295668 可以針對RB1缺失突變的乳腺癌患者發(fā)揮“合成致死”作用，解決CDK4/6抑制劑耐藥問題；Aurora A的活化與EGFR TKI治療的獲得性耐藥有關，如果解除Aurora A的作用還可以恢復耐藥腫瘤細胞對EGFR TKI的敏感性。

近年來，Aurora 激酶抑制劑研發(fā)并未停止，除了自主研發(fā)，全球還有幾家企業(yè)從外部引進Aurora 激酶抑制劑，如禮來通過收購AurKa Pharma公司獲得Aurora A激酶抑制劑AK01（LY3295668），捷思英達從日本腫瘤藥物公司Taiho引進Aurora A激酶抑制劑TAS-119。