2021年12月31日，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序批準江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱恒瑞）申報的1類創(chuàng)新藥羥乙磺酸達爾西利片（商品名：艾瑞康）上市。該藥聯(lián)合氟維司群，適用于既往接受內分泌治療后出現(xiàn)疾病進展的激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的復發(fā)或轉移性乳腺癌患者。
2022年2月26日，達爾西利上市會在全國13個城市盛大召開，隨后，廣大患者最為關心的價格也終于出爐：150mg×7片×3板/盒：13500元（含稅）（具體售價信息以實際購買為準）。
近年來，CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）的出現(xiàn)迅速改變了HR陽性晚期乳腺癌的治療格局。CDK4/6是調節(jié)細胞周期的關鍵因子，能夠觸發(fā)細胞周期從生長期（G1期）向DNA復制期（S期）轉變。CDK4/6抑制劑能夠將細胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。
CDK4/6參與的細胞周期（圖源：參考2）
在達爾西利片獲批之前，全球范圍內共上市了4款CDK4/6抑制劑，除獲批骨髓抑制適應證的Trilaciclib 之外，另外3款均用于治療HR+/HER2-乳腺癌，包括輝瑞的 Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、諾華的 Kisqali（ribociclib，瑞波西利）、禮來的 Verzenio（abemaciclib，阿貝西利）。
Ibrance（palbociclib，哌柏西利）
2015年2月哌柏西利在美國獲批上市，作為全球首 個獲批上市的CDK4/6抑制劑，哌柏西利已成為HR+/HER2-乳腺癌患者一線療法，目前已獲全球90多個國家批準用于HR+/HER2-乳腺癌的一線、二線治療，占據了大部分CDK4/6抑制劑市場。2020年，哌柏西利拿下53.92億美元的營收業(yè)績，占據整個市場的 77%。
在國內，哌柏西利于2018年7月獲得NMPA批準上市，一直以來都占據著先發(fā)優(yōu)勢，降價動力不足，歷經兩年醫(yī)保談判均失敗。
不過，隨著其他兩大巨頭的崛起和哌柏西利 2023 年的專利到期，輝瑞公司于2021年1月宣布哌柏西利降價，每瓶售價從29799元降至13667元，降價幅度達到54%。這是哌柏西利在國內上市以來首次降價。
Kisqali（ribociclib，利柏西利）
利柏西利于2017年3月獲FDA批準上市，是繼哌柏西利之后FDA批準的第二款CDK4/6抑制劑，2020年其全球銷售額達到6.87億美元。在2021年6月舉辦的ASCO年會上，諾華公布了利柏西利治療乳腺癌III期MONALEESA-3試驗的總生存期結果。
結果顯示：在中位隨訪56.3個月后，氟維司群單藥組的中位總生存期為41.5個月，而利柏西利+氟維司群組的中位總生存期達到了53.7個月，這是HR+/HER2-轉移性乳腺癌絕經后女性治療方面報告的最長總生存期數據。
Verzenio（abemaciclib，阿貝西利）
阿貝西利于2017年9月獲FDA批準上市，用于與氟維司群聯(lián)用治療此前接受過內分泌療法但病情出現(xiàn)進展的HR+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌成人患者。后2018年獲FDA批準擴大適應證，即與芳香酶抑制劑構成的組合療法作為初始療法治療患有HR+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌的絕經期患者。2020年，阿貝西利正式在國內獲得批準，成為繼哌柏西利后國內上市的第二款CDK4/6抑制劑。
此外，在去年的醫(yī)保國談中，禮來先輝瑞一步談判成功，阿貝西利成為首 個進入醫(yī)保目錄的CDK4/6抑制劑，于2022年1月1日正式執(zhí)行。阿貝西利作為全球上市的第三款CDK4/6抑制劑，2020年銷售額為9.13億美元。
Trilaciclib
2021年2月，來自G1 Therapeutics公司的CDK4/6抑制劑Trilaciclib獲FDA審批上市，用于預防擴散期小細胞肺癌成人患者因鉑類/依托泊苷方案或拓撲替康方案化學治療導致的骨髓抑制，同時也是全球唯一一款可降低化療誘導的骨髓抑制發(fā)生率的骨髓保護療法。
CDK4/6抑制劑國內格局
CDK 4/6作為明星靶點，還有不少企業(yè)在國內布局開發(fā)創(chuàng)新藥，哌柏西利國內首仿已由齊魯率先拿下：2020年12月18日，齊魯制藥的哌柏西利仿制藥獲藥監(jiān)局批準上市，靜待哌柏西利專利于2023年到期，然后殺入市場。另外目前國內已有21家企業(yè)布局哌柏西利仿制藥，處于上市申請階段的還包括科倫藥業(yè)、奧賽康、豪森、先聲和山香藥業(yè)5家企業(yè)。
國內在研新藥中，除恒瑞達爾西利獲批外，還有十余款產品進入臨床階段，包括正大天晴、倍而達藥業(yè)、錦州奧鴻3家藥企的產品，均已進入臨床Ⅱ期。
雖然CDK4/6抑制劑市場前景誘人，但可以預見，國產CDK4/6抑制劑領域未來的日子不會太好過，其內卷程度不會亞于PD-1/L1，而比PD-1/L1市場更糟糕的是，創(chuàng)新藥還未上市，CDK4/6抑制劑仿制藥已經密集登場……
參考資料：
1.https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20211231170049193.html；
2.European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112531.
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