3月14日，CDE官網(wǎng)顯示，諾華「LNP023膠囊」擬納入突破性治療品種，擬定適應(yīng)癥為C3腎小球?。–3G）。
LNP023（Iptacopan）是一款首創(chuàng)口服、強(qiáng)效、選擇性、小分子、可逆性B因子抑制劑（B因子是補(bǔ)體系統(tǒng)替代途徑的關(guān)鍵絲氨酸蛋白酶），被開發(fā)用于治療多種由補(bǔ)體驅(qū)動(dòng)的腎 臟疾?。–DRD），如C3G、IgA腎病、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、膜性腎?。∕N），以及罕見的血液疾病陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）。2020年12月，該藥被FDA授予治療PNH的突破性藥物資格，以及C3G的罕見兒科疾病資格（RPD）。
C3G是一種極其罕見和嚴(yán)重的原發(fā)性腎小球腎炎，以補(bǔ)體調(diào)節(jié)失調(diào)為特征，全球年發(fā)病率為百萬分之1-2。C3G預(yù)后很差，約50%的患者在10年內(nèi)發(fā)展為終末期腎?。‥SRD），50-70%的患者在腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)。目前，C3G還沒有批準(zhǔn)的治療方法。
2021年11月，諾華宣布LNP023治療C3G的2期臨床研究（NCT03832114）達(dá)到主要終點(diǎn)。該研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、2個(gè)隊(duì)列、非隨機(jī)2期研究，旨在評估LNP023對尚未進(jìn)行腎移植的C3G患者（隊(duì)列A）以及已接受腎移植且隨后在移植器官中發(fā)生C3G復(fù)發(fā)的患者（隊(duì)列B）的療效、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)。研究中，除了接受背景療法外，患者還接受口服LNP023（200mg，每天2次）治療12周。
結(jié)果顯示：（1）在隊(duì)列A患者（n=16）中，治療第12周，蛋白尿相對基線顯著減少45%；（2）在隊(duì)列B患者（n=7）中，治療第12周，C3蛋白沉積相對基線顯著降低）。而且，2個(gè)隊(duì)列在治療12周期間均表現(xiàn)出強(qiáng)烈且持續(xù)的補(bǔ)體替代途徑活性抑制和血清C3水平正?；?。安全些方面，研究中LNP023顯示出良好的安全性和耐受性，沒有疑似與LNP023相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
補(bǔ)體是存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面的的一組不耐熱的蛋白質(zhì)，經(jīng)活化后具有酶活性，共同參與人體的特異性和非特異性免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體參與感染、腎 臟疾病、腫瘤及自身免疫病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展，而其激活主要通過經(jīng)典途徑、凝集素途徑和旁路途徑三條通路。其中經(jīng)典途徑是以抗原-抗體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動(dòng)激活的途徑，是抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)方式；旁路途徑通過微生物表面等膜性物質(zhì)，從C3開始，由B因子，D因子參與激活過程，這種激活方式不依賴于特異性抗體的形成，在感染早期可為機(jī)體提供有效的防御機(jī)制；凝集素途徑是甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）結(jié)合至細(xì)菌啟動(dòng)的途徑，其誘導(dǎo)物是機(jī)體的炎癥反應(yīng)急性期時(shí)蛋白產(chǎn)生的MBL和C反應(yīng)蛋白，后者與病原體結(jié)合而啟動(dòng)繞過C1的MBL途徑。
目前，全球已經(jīng)批準(zhǔn)6款補(bǔ)體藥物（詳見下表），其中僅Soliris在國內(nèi)獲批。Soliris和Ultomiris是Alexion公司開發(fā)的2款補(bǔ)體C5抑制劑，均通過抑制補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)終端部分的C5蛋白發(fā)揮作用。Ultomiris是Soliris的長效版，需每4周或每8周給藥一次，而Soliris每周或每2周給藥一次。此外，Ultomiris治療成人全身型重癥肌無力（gMG）的sBLA正在美國進(jìn)行優(yōu)先審查，PDUFA日期為今年第二季度。
Empaveli是第一個(gè)且唯一一個(gè)獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的C3靶向療法，2021年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療PNH成人患者，具體為：（1）先前沒有接受過治療的PNH成人患者；（2）先前接受過C5抑制劑Soliris和Ultomiris的PNH成人患者。
Tavneos是FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)口服補(bǔ)體5a受體（C5aR）抑制劑，2021年10月被FDA批準(zhǔn)作為一種輔助藥物，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法，用于治療成人嚴(yán)重活動(dòng)性抗中性粒細(xì)胞胞漿自身抗體關(guān)血管炎，具體為：肉芽腫性多血管炎（GPA）和顯微鏡下多血管炎（MPA）。值得一提的是，Tavneos是十年來第一個(gè)獲批治療ANCA相關(guān)血管炎的藥物。
Enjaymo是一種首創(chuàng)的人源化單克隆抗體，經(jīng)專門設(shè)計(jì)用于選擇性靶向和抑制C1復(fù)合物中的絲氨酸蛋白酶C1s，2022年2月被FDA批準(zhǔn)用于冷凝集素?。–AD）成人患者，減少因溶血導(dǎo)致的紅細(xì)胞輸注需求，成為第一個(gè)且唯一一個(gè)獲批用于治療CAD的藥物。
銷售額上，Soliris市場表現(xiàn)最好，2020年銷售額突破40億美元，Ultomiris次之，2020年銷售額突破10億美元。由于2021年7月，阿斯利康完成對Alexion的收購，Soliris和Ultomiris 2021年全年銷售額未公布，不過據(jù)Alexion 2021Q1財(cái)報(bào)，Soliris和Ultomiris 2021年第一季度銷售額分別為1027.6百萬美元和346.9百萬美元，阿斯利康2021Q4財(cái)報(bào)，Soliris和Ultomiris 2021年第四季度銷售額分別為1076百萬美元和391百萬美元，筆者推測Soliris和Ultomiris 2021年銷售額還將保持增長趨勢。Empaveli和Tavneos表現(xiàn)也不錯(cuò)，上市第一年銷售額分別為15.1百萬美元和1百萬美元。
除了上述補(bǔ)體藥物，Omeros Corporation的甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2（MASP-2）靶向補(bǔ)體藥物narsoplimab也進(jìn)展較快。不過去年10月該藥治療造血干細(xì)胞移植相關(guān)血栓性微血管?。℉SCT-TMA）的BLA慘遭FDA拒批。此外，narsoplimab針對IgA腎病（IgAN）和非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）的適應(yīng)癥也處于3期臨床試驗(yàn)階段，其中IgAN適應(yīng)癥被FDA授予孤兒藥資格和突破性藥物資格，aHUS適應(yīng)癥被FDA授予快速通道資格。
補(bǔ)體藥物是藥企積極布局的熱門方向。除了上述提及的靶點(diǎn)，企業(yè)還布局了補(bǔ)體因子D（如Achillion Pharmaceuticals公司的danicopan）、C1q（Annexon Biosciences的ANX005）等。而且，補(bǔ)體藥物的適應(yīng)癥也愈發(fā)廣泛。期待，未來可以有越來越多的補(bǔ)體藥物獲批上市。
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