12月27日，SpringWorks Therapeutics宣布已完成向FDA提交Nirogacestat治療成人硬纖維瘤的新藥申請。
Nirogacestat是一種口服、選擇性、小分子γ分泌酶抑制劑，被開發(fā)單藥治療成人/小兒硬纖維瘤和卵巢顆粒細胞瘤，以及聯(lián)合BCMA靶向藥治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。γ-分泌酶能夠切割多種跨膜蛋白復合體，其中包括Notch蛋白，而Notch蛋白被認為能夠激活導致硬纖維瘤生長的信號通路。
此前，Nirogacestat曾被FDA授予治療硬纖維瘤的孤兒藥資格認定（2018/06）和治療進行性、不可切除的、復發(fā)性或難治性硬纖維瘤或深部纖維瘤病成人患者的快速通道和突破性療法資格認定。
Nirogacestat的NDA提交資料根據(jù)FDA的實時腫瘤審查 (RTOR) 項目進行審查，包括3期臨床試驗DeFi的數(shù)據(jù)。DeFi是一項全球、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，試驗中142例受試者（Nirogacestat，n = 70；安慰劑n = 72）每日接受2次150 mg Nirogacestat或安慰劑治療，主要終點是每個盲態(tài)獨立中心閱片的無進展生存期（PFS），預(yù)設(shè)的次要終點是安全性、客觀緩解率（ORR）和患者報告結(jié)局（PROs）。
2022年ESMO上公布的結(jié)果顯示：經(jīng)盲法獨立中心審查，與安慰劑相比，Nirogacestat組患者的PFS顯著改善。此外，與安慰劑相比，Nirogacestat組的ORR顯著改善（41% vs 8%；P＜0.001），中位緩解時間為5.6個月（Vs11.1個月）。Nirogacestat組的CR率為7%（Vs 0%）。而且，與安慰劑相比，使用Nirogacestat早期和持續(xù)治療中觀察到所有預(yù)設(shè)PRO的統(tǒng)計學和臨床指標均有顯著改善
安全性方面，Nirogacestat治療的不良事件中95%為1/2級，其中最常見的是腹瀉（84%）、惡心（54%）、疲勞（51%）、低磷血癥（42%）和斑丘疹（32%）。
硬纖維瘤是一種罕見的局部侵襲性軟組織腫瘤，通常會使人衰弱和毀容，并能侵襲周圍的健康組織，引起嚴重病態(tài)，包括劇烈疼痛、內(nèi)出血、關(guān)節(jié)活動能力喪失，罕見情況下甚至導致死亡。據(jù)估計，美國每年有1000-1500名新診斷硬纖維瘤病例。目前，F(xiàn)DA還沒批準系統(tǒng)治療硬纖維瘤的藥物。
若順利，Nirogacestat有望成為FDA批準的首 款治療硬纖維瘤的γ分泌酶抑制劑。除治療硬纖維瘤，Nirogacestat還被開發(fā)治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）。這是由于γ分泌酶可直接裂解膜結(jié)合 B 細胞成熟抗原 (BCMA)，導致細胞表面釋放 BCMA 胞外域 (ECD)。通過抑制γ分泌酶，可以保留膜結(jié)合的BCMA，增加靶密度，同時降低可溶性 BCMA ECD 的水平，其可以作為 BCMA 定向治療的誘餌受體。
Nirogacestat已在MM臨床前模型中表現(xiàn)出增強BCMA靶向治療活性的能力。目前，SpringWorks已先后與多家行業(yè)領(lǐng)先的BCMA靶向藥開發(fā)公司合作，評估Nirogacestat作為BCMA增效劑治療復發(fā)或難治性MM的潛力。
此外，目前全球還有多款在研γ分泌酶抑制劑（詳見下表），其中AL102治療硬纖維瘤的臨床試驗已進入3期臨床。2022年ESMO上公布的AL102治療硬纖維瘤2/3期臨床試驗結(jié)果顯示：AL102所有劑量組均有療效，且早期腫瘤應(yīng)答程度隨著時間的推移而加深。
AL102 和AL101由BMS開發(fā)，2017年12月Ayala公司這兩款藥物的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2018年12月，諾華與Ayala公司就AL102 達成了一項許可協(xié)議。據(jù)協(xié)議，Ayala公司獲得諾華1000萬美元的股權(quán)投資，諾華則有資格獲得開發(fā)、臨床、監(jiān)管和商業(yè)化AL102的權(quán)利，以及AL102凈銷售額的分層特許權(quán)使用費。而AL101是一種用于腫瘤適應(yīng)癥的Notch基因突變抑制劑，專門針對抑制γ分泌酶，目前治療攜帶Notch基因激活突變的腺樣囊性癌（ACC）臨床試驗已進入2期臨床。
除治療硬性纖維瘤、MM等腫瘤，γ分泌酶抑制劑還有望用于治療感音神經(jīng)性聽力損失、阿爾茨海默病。
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