淺談光動力治療藥物發(fā)展概況

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作者：W&D 來源：CPHI制藥在線

2024-02-09

光動力治療是一種由光照射已進入人體組織細胞內(nèi)的光敏劑而產(chǎn)生光化學反應，通過選擇性光敏化作用來殺傷腫瘤細胞或其他病變組織。

光動力治療（photodynamic therapy,PDT）是一種由光照射已進入人體組織細胞內(nèi)的光敏劑而產(chǎn)生光化學反應，通過選擇性光敏化作用來殺傷腫瘤細胞或其他病變組織。以腫瘤治療為例，光敏劑進入腫瘤組織后，在富氧環(huán)境下被特定波長的光源照射并活化產(chǎn)生活性氧物質(zhì)（ROS），從而破壞腫瘤血管，抑制腫瘤細胞生長?？梢姡鈩恿χ委熜枰邆涔饷魟?、光、氧等三大關鍵要素。與傳統(tǒng)手術或化療相比，光療法是公認的腫瘤微創(chuàng)治療方式，具有靶向性高、不良反應小、應用范圍廣等優(yōu)勢，成為當前國內(nèi)外腫瘤治療研究中最熱門的領域之一。

1．發(fā)展歷程

光療法也是偶然發(fā)現(xiàn)的，早在1897年，德國慕尼黑醫(yī)學院學生將草履蟲與某些染料一起孵育后，發(fā)現(xiàn)在光照條件下，草履蟲將被殺死，而在黑暗條件下，卻能長時間存活，這一現(xiàn)象開啟了光療法的漫漫探索之旅。隨后幾十年里，光療法始終沒有取得突破性進展，直到1970年，美國羅斯威爾公園癌癥研究所開發(fā)出血卟啉，成為了真正意義上的第一個光敏劑，后續(xù)幾十年，行業(yè)內(nèi)圍繞光敏劑純化，不斷更新迭代。光療法逐步被證明在皮膚癌、頭頸癌、肺癌等均有治療效果，獲得廣泛認可。1990年，加拿大研究者首次使用氨基酮戊酸光療法（ALA-PDT）治療基底細胞癌，2000年，F(xiàn)DA批準ALA-PDT用于治療日光性角化病，光療法應用逐步加快。

2．光敏劑研究進展

光療法的發(fā)展重點圍繞光敏劑這一核心要素展開的，理想的光敏劑具有高靶向性、高量子產(chǎn)率和低暗毒性等特點，目前已發(fā)展到第三代：第一代以血卟啉及其衍生物為主，主要存在成分較為復雜、皮膚光毒性較大、ROS產(chǎn)量低等缺點；第二代包括卟吩、稠環(huán)醌類、金屬酞菁等衍生物，種類更加豐富，相較于第一代具有結構單一、靶向性好、ROS產(chǎn)量高等優(yōu)點；第三代進一步優(yōu)化分子結構修飾，通過引入抗體或配體，提高光敏劑主動靶向性，如搭載光敏劑的ADC藥物Akalux，于2020年在日本獲批上市，全球第一個光免疫療法藥物，實現(xiàn)光敏劑的高效遞送，提高了治療效果。

3．國內(nèi)發(fā)展概況

近年來，我國光療法發(fā)展逐步縮小與國外差距，但仍有較大的提升空間。1997年，我國研究者首次成功使用ALA-PDT治療尖銳濕疣，隨后光療法獲得一定的應用，2015年、2021年ALA-PDT臨床治療的共識與指南陸續(xù)發(fā)表，拓展了ALA-PDT應用范圍。去年4月，國家藥監(jiān)局正式發(fā)布光動力藥物臨床開發(fā)指導原則，為光動力藥物研發(fā)提供重要參考，加速引導行業(yè)健康發(fā)展。目前，上海復旦張江是國內(nèi)光動力療法龍頭企業(yè)，其代表性產(chǎn)品鹽酸氨酮戊酸外用散劑和注射用海姆泊芬上市至今銷售額合計超40億元；重慶華鼎現(xiàn)代制藥、青龍高科技、龍華藥業(yè)、海正藥業(yè)等企業(yè)已有相關原料藥或制劑產(chǎn)品處于臨床研究階段。

4．已上市光動力治療藥物

目前上市的光動力藥物數(shù)量較少，主要以第一代卟啉及其衍生物為主，其次為第二代的酞菁、卟吩等，第三代光敏劑以Akalux為代表，它由西妥昔單抗（cetuximab）與IRDye700DX構成的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），患者用藥后，輔以照射近紅外光，從而激活藥物破壞腫瘤細胞。整體來看，該領域目前發(fā)展較為緩慢，光敏劑結構優(yōu)化、毒副作用、遞送系統(tǒng)等技術瓶頸需要進一步突破。

序號	名稱	光敏劑分類	激發(fā)光波長（nm）
1	卟吩姆鈉注射劑	卟啉	630
2	5-氨基酮戊酸甲酯	卟啉	630
3	鹽酸氨酮戊酸外用散	卟啉	417
4	海姆泊芬	卟啉	532
5	替莫泊芬注射劑	酞菁	652
6	磺化鋁酞菁	酞菁	675
7	他拉泊芬注射液	卟吩	664
8	二氫卟吩e6—PVP	卟吩	663
9	Akalux（ADC藥物）	新型結構修飾	690

5．小結

光動力藥物憑借確控制治療區(qū)域、可重復治療等優(yōu)勢，在癌癥治療中取得了較好的療效，未來發(fā)展?jié)摿^大。但當前關鍵"三要素"存在的技術瓶頸依然較大，現(xiàn)有的光敏劑普遍存在生物利用度不高的缺點；該類藥物多以藥械組合方式申報獲批，光源設備至關重要，但由于激光對于組織的穿透力較差，難以達到深層腫瘤組織，導致光敏劑無法發(fā)揮作用；腫瘤組織多數(shù)是缺氧狀態(tài)，如何改善富氧環(huán)境，提高治療效率，也是一個待突破的關鍵難題之一。未來，隨著基礎研究的不斷深入和技術突破，光動力療法的固有優(yōu)勢將會吸引越來越多的企業(yè)參與其中，獲得更加廣泛的關注和應用。