8月，F(xiàn)ierceBiotech's 2024 Fierce 15（生物技術(shù)猛公司）榜單如期而至，在這個行業(yè)寒冬的特殊時期，極具創(chuàng)新精神的生物技術(shù)公司依然是耀眼奪目的新星。該榜單發(fā)布至今，聚焦創(chuàng)新型公司，涵蓋不同技術(shù)領(lǐng)域，代表了未來產(chǎn)業(yè)新興技術(shù)、產(chǎn)品的發(fā)展方向，今年發(fā)布的榜單包括細(xì)胞與基因療法、小分子藥物、放射療法等治療技術(shù)以及腫瘤、肥胖、神經(jīng)退行性疾病等適應(yīng)癥領(lǐng)域，該榜單在一定程度上呈現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)未來發(fā)展趨勢。下面將逐個介紹上榜公司技術(shù)研發(fā)情況。

       1．Abdera Therapeutics

       Abdera Therapeutics成立于2020年，聚焦設(shè)計和開發(fā)可調(diào)的、精準(zhǔn)的癌癥放 射 性 藥物，成立至今，公司已完成總計1.42億美元的A、B輪融資，包括Versant Ventures、Amplitude Ventures、venBio Partners等知名投資機(jī)構(gòu)。隨著諾華的Pluvicto、Lutathera相繼取得商業(yè)化的巨大成功，核藥領(lǐng)域逐步成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展的熱門賽道，各類大型制藥企業(yè)和初創(chuàng)公司紛紛布局該領(lǐng)域，然而，該領(lǐng)域面臨在研管線靶點(diǎn)過于扎堆的問題，多數(shù)項目均集中在諾華已上市核藥的靶點(diǎn)--SSTR、PSMA。Abdera Therapeutics能夠脫穎而出，得益于其扎實(shí)的技術(shù)實(shí)力，尤其是核心技術(shù)平臺ROVEr™，該平臺能夠定制具有可調(diào)藥代動力學(xué)（PK）特性的靶向放 射  性藥物，以實(shí)現(xiàn)高腫瘤攝取，同時最大限度地減少腎臟暴露并減輕其他全身放 射 性 毒性。其明星在研產(chǎn)品ABD-147目前進(jìn)展最快，今年5月獲得FDA批準(zhǔn)的IND申請，具有快速通道認(rèn)定資質(zhì)。該產(chǎn)品是首 個靶向DLL3靶點(diǎn)的用于治療小細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的藥物，是新一代精準(zhǔn)放 射 性 藥物療法，通過將225Ac精準(zhǔn)遞送至腫瘤表面，從而殺滅腫瘤細(xì)胞。 

       圖1 Abdera Therapeutics在研產(chǎn)品管線

       2．Ascidian Therapeutics

       Ascidian Therapeutics也成立于2020年，總部位于波士頓，致力于新一代RNA 療法，由生命科學(xué)風(fēng)險投資領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)（ATP）孵化，已完成近1億美元的A輪融資。該公司主要通過在RNA層面上替換突變的外顯子來治療疾病，在保持天然基因表達(dá)模式和水平的同時，對大基因和具有高突變變異的基因進(jìn)行靶向治療，旨在提高基因治療的持久性，同時降低與DNA編輯和操作相關(guān)的風(fēng)險?；诟腞NA外顯子編輯平臺，Ascidian Therapeutics圍繞視網(wǎng)膜疾病、神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域開發(fā)出多個產(chǎn)品管線。今年6月，該公司宣布與羅氏達(dá)成一項針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的RNA外顯子編輯療法合作協(xié)議，Ascidian Therapeutics將獲得高達(dá)18億美元的里程碑付款。ACDN-01是其進(jìn)展最快的管線，是首 個獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗的RNA外顯子編輯療法，目前正在進(jìn)行臨床試驗，主要用于治療Stargardt病（黃斑萎縮性損害合并視網(wǎng)膜黃色斑點(diǎn)沉著）。

       圖2 Ascidian Therapeutics在研產(chǎn)品管線

       3．BigHat Biosciences

       BigHat Biosciences成立于2019年，總部位于舊金山，是一家基于人工智能技術(shù)的藥物開發(fā)公司，利用機(jī)器學(xué)習(xí)和合成生物學(xué)為患者設(shè)計更安全、更有效的生物療法，累計獲得融資超億美元。憑借Milliner的人工智能（AI）抗體設(shè)計平臺，可以將濕實(shí)驗室與機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合起來，使每種抗體從計算機(jī)設(shè)計到表達(dá)、純化和表征僅需數(shù)天時間，加快設(shè)計功能更復(fù)雜、具有更好生物物理特性的抗體，并有助于降低優(yōu)化抗體和其他治療性蛋白質(zhì)的難度。BigHat Biosciences先后與默沙東、強(qiáng)生等頭部企業(yè)達(dá)成合作，具有較強(qiáng)的技術(shù)創(chuàng)新能力。公司目前有7條在研產(chǎn)品管線，均處于早期研發(fā)階段，作為平臺型公司，BigHat Biosciences有望提供更加高效的藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)。

       圖3 BigHat Biosciences在研產(chǎn)品管線

       4．COUR Pharmaceuticals

       COUR Pharmaceuticals運(yùn)營時間較早，于2013年在美國成立，曾獲得百時美施貴寶、輝瑞、羅氏等頭部跨國藥企投資，目前已完成超億元A輪融資。COUR Pharmaceuticals致力于藥物遞送技術(shù)應(yīng)用于自免疾病研究，通過專有的PLGA-Ag 納米顆粒平臺將疾病特異性抗原與免疫修飾納米顆粒相結(jié)合，增加藥物靶向性，靶向結(jié)合單核細(xì)胞后在脾 臟和肝臟發(fā)生細(xì)胞凋亡，從而釋放出納米顆粒包裹的疾病特異性抗原，激活免疫系統(tǒng)。COUR Pharmaceuticals已有多款產(chǎn)品進(jìn)入到Ⅱ期臨床試驗，CNP-101進(jìn)展最快，COUR Pharmaceuticals在2019年就該產(chǎn)品與武田制藥達(dá)成合作開發(fā)權(quán)益，用于自免疾病乳糜瀉治療，Ⅱ期臨床結(jié)果顯示相較于安慰劑具有明顯優(yōu)勢。CNP-106也進(jìn)入到臨床二期，用于成人重癥肌無力的治療，相較于免疫抑制藥物，該藥能夠重新激活成人重癥肌無力的免疫系統(tǒng)，有望從根本上治愈這類罕見的、嚴(yán)重的自免疾病。

       圖4 COUR Pharmaceuticals在研產(chǎn)品管線

       5．Excision BioTherapeutics

       Excision BioTherapeutics成立于2015年，公司專注于CRISPR技術(shù)在病毒感染領(lǐng)域的應(yīng)用，通過開發(fā)先進(jìn)的基因編輯療法，解決HIV、乙肝、皰疹病毒等危及生命健康的醫(yī)療需求，2021年完成A輪6000萬美元融資。Excision BioTherapeutics的核心管線EBT-101通過將HIV從機(jī)體基因中敲除，從而實(shí)現(xiàn)治愈HIV，是全球首 款基于 CRISPR 的體內(nèi)基因編輯技術(shù)治療 HIV 感染的藥物，然而今年5月，EBT-101早期研究結(jié)果失敗。此外，EBT-104、EBT-107等管線圍繞單純皰疹病毒性角膜炎和乙型肝炎等領(lǐng)域正在開展前期研究。

       圖5 Excision BioTherapeutics在研產(chǎn)品管線

       6．Fauna Bio

       Fauna Bio成立于2018年，是一家AI驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)公司，其AI技術(shù)平臺Convergence涵蓋452種哺乳動物（含65種冬眠動物）基因組數(shù)據(jù)，通過分析來自冬眠生物學(xué)(及其他極端適應(yīng))的保護(hù)性適應(yīng)數(shù)據(jù)，以識別人類用藥靶點(diǎn)，能夠發(fā)現(xiàn)在具高度未滿足需求疾病中的潛在最 佳基因靶點(diǎn)，并能為廣泛的治療模式發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)，聚焦肥胖、心肺疾病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域。產(chǎn)品管線均處于早期階段，其中在肥胖癥領(lǐng)域，F(xiàn)auna Bio在去年12月與禮來達(dá)成5億美元合作，通過Convergence平臺發(fā)現(xiàn)肥胖癥臨床前藥物。

       圖6 Fauna Bio在研產(chǎn)品管線

       7．Gilgamesh Pharmaceuticals

       Gilgamesh Pharmaceuticals成立于2019年，專注于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物開發(fā)，包括抑郁癥、焦慮癥、藥物成癮及與壓力有關(guān)的疾病，其技術(shù)平臺Gilgamesh致力于發(fā)現(xiàn)新型神經(jīng)致幻劑以及治療藥物組合，Gilgamesh Pharmaceuticals已完成8輪融資，在2022年12月獲得近4000萬美元的B++輪融資。在研產(chǎn)品GM-1020、GM-2505已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗階段，用于中毒抑郁癥的治療，GM-5022、GM-3009正在進(jìn)行臨床前研究。今年5月，Gilgamesh Pharmaceuticals與艾伯維達(dá)成合作，通過Gilgamesh技術(shù)平臺，開發(fā)基于致幻劑的新一代精神疾病療法，有望獲得近20億美元的里程碑付款。

       圖7 Gilgamesh Pharmaceuticals在研產(chǎn)品管線

       8．iECURE

       iECURE成立于2021年，是一家基因編輯療法公司，聚焦與突變無關(guān)的體內(nèi)基因插入或敲除編輯，用于治療存在重大未滿足需求的肝臟疾病，聯(lián)合創(chuàng)始人為基因治療領(lǐng)域的先驅(qū)James Wilson教授，通過利用基因插入和替換的方式，用健康基因替換缺陷基因，在患者體內(nèi)進(jìn)行基因編輯工作，成立至今已獲得超1億美元資助。其核心管線GTP-506是利用雙載體AAV遞送的基因療法，用于治療鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶（OTC）缺乏癥，獲得美國和歐盟孤兒藥資質(zhì)，已進(jìn)入Ⅰ臨床試驗階段。

       圖8 iECURE在研產(chǎn)品管線

       9．ILiAD Biotechnologies

       ILiAD Biotechnologies成立于2012年，致力于預(yù)防和治療由百日咳博德特氏菌引起的疾病，是一家疫苗技術(shù)開發(fā)公司，成立至今已完成超1億美元的融資。BPZE1是其進(jìn)展最快的一款新一代百日咳疫苗，旨在克服現(xiàn)有疫苗存在的持久性有限和無法預(yù)防百日咳博德特氏桿菌感染嬰兒等問題，今年5月在英國、澳大利亞和哥斯達(dá)黎加進(jìn)行的涉及366名6-17歲兒童的超級試驗中達(dá)到預(yù)期結(jié)果。

       圖9 ILiAD Biotechnologies在研產(chǎn)品管線

       10．NodThera

       NodThera成立于2016年，通過靶向NLRP3炎癥小體治療炎癥驅(qū)動疾病，對帕金森和肥胖進(jìn)行了深入研究，打破了常規(guī)的藥物研發(fā)思路，最新研究表明，NLRP3炎癥小體激活會導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的異常表達(dá)，針對NLRP3炎癥小體可以從根源上抑制炎癥而不是治療癥狀，并且適用于任何由炎癥成分驅(qū)動進(jìn)展的疾病。NodThera的關(guān)鍵產(chǎn)品管線NT-0796在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗取得積極數(shù)據(jù)，可有效減少患者體內(nèi)C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，使患者體重顯著減少，NT-0249和NT-0150等產(chǎn)品管線正在進(jìn)行臨床試驗。

       圖10 NodThera在研產(chǎn)品管線

       此外，還有5家公司也針對不同領(lǐng)域，積極開展新技術(shù)新方法在藥物研發(fā)中的應(yīng)用。Kimer Med成立于2020年，專注于開發(fā)廣譜抗病毒生物制品，通過VTose技術(shù)平臺，加快抗病毒生物制品研發(fā)；OMass Therapeutics成立于2016年，通過專有平臺OdyssION并結(jié)合新穎的生物化學(xué)技術(shù)、下一代天然質(zhì)譜法和定制化學(xué)方法，推進(jìn)免疫學(xué)和罕見病領(lǐng)域藥物開發(fā)；ProFound Therapeutics成立于2020年，由業(yè)內(nèi)著名投資機(jī)構(gòu)Flagship孵化，聚焦蛋白質(zhì)組學(xué)領(lǐng)域，通過ProFoundry™技術(shù)平臺發(fā)現(xiàn)了數(shù)以萬計的新蛋白質(zhì)，極大擴(kuò)展了潛在的治療靶點(diǎn)數(shù)量；Recludix Pharma成立于2019年，通過建立包括定制生成的 DNA 編碼文庫、結(jié)構(gòu)活性關(guān)系的大規(guī)模并行測定以及確保化合物選擇性在內(nèi)的專有篩選工具平臺，發(fā)現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)靶標(biāo)的有效和選擇性抑制劑，去年與賽諾菲達(dá)成超13億美元的合作；Tubulis成立于2019年，專注于新一代ADC藥物的開發(fā)，通過開發(fā)新型毒素分子、優(yōu)化偶聯(lián)方式等實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的高藥物-抗體比。

       小結(jié)

       FierceBiotech's 2024 Fierce 15榜單選取的公司，代表了未來新技術(shù)的發(fā)展方向，從上文可以看出，大多數(shù)公司均聚焦打破常規(guī)的新興技術(shù)方法，隨著部分創(chuàng)新成果的持續(xù)落地轉(zhuǎn)化，未來有望顛覆某些傳統(tǒng)治療手段。從地域分布來看，上榜企業(yè)大多數(shù)為美國公司，表明歐美依然在新興生物技術(shù)領(lǐng)域占據(jù)領(lǐng)先地位；從創(chuàng)始人來源來看，主要是投資機(jī)構(gòu)和大學(xué)教授，他們往往更具有技術(shù)創(chuàng)新意識。