人體腸道大約擁有100萬億個(gè)細(xì)菌，其中超過 99% 的腸道細(xì)菌屬于厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門，厚壁菌門和擬桿菌門尤其居多，分別大約占 64%和23%。而其他細(xì)菌如古菌門、脫鐵桿菌門、梭菌門、螺旋體門、疣微菌門、黑水仙菌門等占比則少于1%。根據(jù)腸道細(xì)菌與宿主的關(guān)系可將數(shù)目龐大的細(xì)菌大致分為三類：①有益菌：如雙歧桿菌屬、乳桿菌屬以及阿克曼菌屬等；②致病菌：如脫硫弧菌屬、梭菌屬中的艱難梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌以及葡萄球菌屬中的金黃色葡萄球菌等；③條件致病菌：如埃希氏菌屬中的大腸埃希氏菌、腸球菌屬、擬桿菌屬中的脆弱擬桿菌以及不動(dòng)桿菌屬中的鮑曼不動(dòng)桿菌等。
腸道菌群可以產(chǎn)生多種酶，主要是α-鼠李糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、β-半乳糖苷酶、硝基還原酶、7α-羥化酶、蛋白酶和多種碳水化合物活性酶（carbohydrate-active enzymes，CAZymes）。中藥成分可以通過上述各種酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生生物利用度更高的活性代謝物。此外，腸道菌群也可以改變天然產(chǎn)物毒性成分的性質(zhì)，進(jìn)而對(duì)宿主健康產(chǎn)生不同的影響。
1、腸道菌群代謝中藥有效成分，增強(qiáng)吸收，提高藥效
中藥成分在腸道菌群的作用下會(huì)發(fā)生水解、氧化及還原反應(yīng)，使中藥成分更易吸收、代謝甚至產(chǎn)生新的活性物質(zhì)，中藥藥效會(huì)表現(xiàn)為活性增強(qiáng)。
①生物堿類。小檗堿難溶于水，通過金黃色葡萄球菌、屎腸球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等14種腸道細(xì)菌產(chǎn)生的硝基還原酶可轉(zhuǎn)化為二氫小檗堿，吸收性可增加5倍。二氫小檗堿被胃腸道吸收后，又可被氧化成小檗堿進(jìn)入血液，從而增強(qiáng)小檗堿的生物利用度。此外，研究還發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌和大腸埃希氏菌可以將小檗堿轉(zhuǎn)化為氧化小檗堿，后者也表現(xiàn)出良好的抗炎、抗心律失常和抗真菌的活性。
②黃酮類。大多數(shù)黃酮類化合物通過腸道菌群的作用發(fā)生水解、還原、脫羥基化等反應(yīng)并轉(zhuǎn)化為簡(jiǎn)單的酚酸類物質(zhì)，易于被機(jī)體吸收，從而發(fā)揮顯著療效。兒茶素是一類具有較強(qiáng)抗氧化活性的類黃酮，但生物利用度不高，在腸道細(xì)菌和埃格特氏菌作用下，兒茶素代謝為γ-戊內(nèi)酯。與兒茶素相比，通過腸道菌群代謝產(chǎn)生的 γ-戊內(nèi)酯表現(xiàn)出顯著的抗氧化活性。黃芩苷不能直接被吸收，只有通過腸道菌群的作用轉(zhuǎn)化為黃芩素，才能進(jìn)入血液循環(huán)，提高生物利用度。研究發(fā)現(xiàn)大腸桿菌和短乳桿菌可以將黃芩苷水解為黃芩素和千層紙素A，經(jīng)菌群代謝后的活性產(chǎn)物具有抗腫瘤和抑制腸道炎癥的功效。芹菜素可以被圓球芽孢桿菌代謝為小分子酸性物質(zhì)，表現(xiàn)出優(yōu)于原型的抗病毒作用。柑橘黃酮類化合物被腸道菌群轉(zhuǎn)化為活性苷元，如橙皮苷被假小鏈雙歧桿菌轉(zhuǎn)化為橙皮素，由于橙皮素缺乏糖苷部分，更容易被腸道吸收，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。
③皂苷類。皂苷類的天然產(chǎn)物一般具有極性強(qiáng)和生物利用度低的特點(diǎn)，因此不易被腸道吸收。現(xiàn)代藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，在腸道菌群作用下，大多數(shù)皂苷可以被代謝成次生糖苷和苷元，增加脂溶性，進(jìn)而促進(jìn)皂苷類物質(zhì)的吸收和利用。例如，青春雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌用于皂苷在宿主腸道中的生物轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人參皂苷 F1、人參皂苷 Rh2、人參皂苷 CK和原人參三醇4種代謝物在正常大鼠的血漿中均可以檢測(cè)到，而在偽無菌大鼠的血漿中檢測(cè)不到，表明腸道菌群在三七皂苷的生物轉(zhuǎn)化過程中起著重要作用。
④多糖類。大多數(shù)多糖不能被人體直接消化和吸收，但它們可以被腸道菌群產(chǎn)生的多種 CAZymes降解，轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸和乳酸，從而發(fā)揮生物活性。不同腸道菌群攜帶的 CAZymes數(shù)量和組成比例存在差異，多糖在發(fā)酵過程中會(huì)富集特定的菌群，如擬桿菌屬和梭菌屬等。研究表明，大鼠長(zhǎng)期灌服人參多糖后，結(jié)腸內(nèi)容物中的乙酸、異丁酸、丁酸等短鏈脂肪酸的含量顯著上升，說明人參多糖可在腸道菌群的作用下，生成次級(jí)代謝產(chǎn)物，從而發(fā)揮類似益生元的作用。真菌多糖可以被腸道菌群消化，生成能夠誘導(dǎo)腸道細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的短鏈脂肪酸，可協(xié)同調(diào)節(jié)骨骼肌、脂肪組織和肝組織的功能，延緩胃排空，改善血糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感，從而對(duì)肥胖產(chǎn)生治療效果。甘草酸經(jīng)腸道菌群的水解和酯化作用產(chǎn)生18α-甘草次酸和18β-甘草次酸，后者通過抑制COX-2酶的表達(dá)從而抑制K19-C2mE 轉(zhuǎn)基因小鼠胃上皮黏膜的生長(zhǎng)，并改善炎癥微環(huán)境。
⑤其他。牛蒡子苷、落葉松脂素、羅漢松脂素、亞麻籽木脂素等中藥成分需要在黏液真桿菌、遲緩埃格特菌等腸道菌的作用下進(jìn)行糖苷水解、脫甲基、脫羥基等一系列的反應(yīng)，代謝生成腸內(nèi)脂、腸二醇，才能產(chǎn)生藥理活性。大黃發(fā)揮瀉下作用的有效成分是蒽醌苷，其中主要活性成分是番瀉苷。然而，番瀉苷本身并無瀉下作用，只有經(jīng)過腸道雙歧桿菌分泌的 β-D-葡萄糖苷酶水解，生成大黃酸蒽酮和大黃酸后，才能發(fā)揮功效，說明腸道菌群在番瀉苷發(fā)揮瀉下功效的過程中起到關(guān)鍵作用。硫代葡萄糖苷在腸道菌群的作用下可轉(zhuǎn)化為蘿卜硫素，進(jìn)一步減輕吲哚美辛引起的小腸黏膜損傷。在腸道菌群作用下，鞣花單寧和鞣花酸代謝產(chǎn)生的尿石素 A 通過降低大腦皮層和海馬體中 IL-6、IL-1β 和 TNF-α 的水平來改善 APP/PS1 小鼠的認(rèn)知障礙，具有更顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。
2、腸道菌群對(duì)中藥毒性的影響
中藥在腸道菌群的作用下，經(jīng)歷一系列的生物轉(zhuǎn)化后成分發(fā)生了改變，可能使原有中藥的毒性降低，也可能使中藥毒性增強(qiáng)。
①減毒。烏頭 堿是川烏、草烏、附子等藥用植物中的主要有毒成分，具有消炎、止痛及抗腫瘤的藥理作用，然而對(duì)中樞神經(jīng)及心血管系統(tǒng)有明顯的毒副作用。研究表明，烏 頭堿在腸內(nèi)細(xì)菌代謝作用下脫酰基、甲基、羥基以及發(fā)生酯化反應(yīng)產(chǎn)生新的單酯型、雙酯型和脂類生物堿等多種毒性較弱的代謝產(chǎn)物，而且脂類生物堿具有烏 頭堿同樣的藥理活性但其毒性明顯低于烏 頭堿。
②增毒。腸道菌群代謝中藥某些成分也可能增加其毒性。如梔子中的成分梔子苷本身無肝毒性，梔子苷在體內(nèi)代謝成其苷元京尼平之后具有顯著的肝毒性。馬錢 子堿和士的 寧是有毒中藥馬錢子的高毒性成分，經(jīng)炮制后馬錢子中高毒性成分馬錢 子堿和的含量會(huì)降低，低毒性的馬錢 子堿、的氮氧化合物含量會(huì)增加。而在腸道菌群的作用下，低毒性的及馬錢 子堿的氮氧化物會(huì)被還原為高毒性的士 的寧及馬錢 子堿，從而表現(xiàn)為毒性增強(qiáng)。苦杏仁苷是傳統(tǒng)中藥苦杏仁中的有效成分，現(xiàn)已廣泛用于治療哮喘、支氣管炎、肺氣腫、便秘等，也作為輔助性抗癌藥物應(yīng)用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，與正?？诜辔附M比較，靜脈注射組及經(jīng)抗生素處理的灌胃組動(dòng)物無顯著毒性反應(yīng)，而且血漿中氰 化物的濃度也均低于正?？诜辔附M。此外，苦杏仁苷注射給藥后在大鼠體內(nèi)主要以原型分布和排泄，而灌胃給藥后以代謝產(chǎn)物野櫻苷的形式分布，后者進(jìn)一步脫糖基轉(zhuǎn)化為苯乙腈，苯乙腈分解生成有毒物質(zhì)氫氰酸 HCN，引起毒性反應(yīng)，表明腸道菌群是導(dǎo)致苦杏仁苷產(chǎn)生毒性的關(guān)鍵因素。
參考資料
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