雙抗藥物在腫瘤領域的布局已趨于成熟，但在自身免疫疾病領域，雙抗的布局相對較少。第一批開悟的MNC，已開始行動。
近期，自免雙抗療法正日益成為新藥研發(fā)的焦點，強生、賽諾菲、羅氏等多家制藥巨頭均選擇在自免雙抗領域進行布局，合計并購及相關藥物交易超81.5億美元（約合人民幣591億元）。
自免雙抗療法賽道變天了。
賽諾菲、默沙東、羅氏：搶灘CD3雙抗
CD3與T細胞的激活密切相關，通過結合CD3和腫瘤相關抗原，能夠引導并激活T細胞接近并殺傷腫瘤細胞。目前，全球已獲批上市的雙抗藥物中多以CD3靶點為基礎的TCE雙抗，適應癥包括血液瘤和實體瘤。如今，CD3雙抗正在拓展至自身免疫疾病領域，MNC積極布局。
今年7月，IGM Biosciences宣布再度聚焦與賽諾菲的合作，將旗下自免療法的所有權益轉讓給賽諾菲。早在2022年，IGM Biosciences已經和賽諾菲達成首付為1.5億美元總價最高為60億美元的合作，賽諾菲將利用IGM Biosciences公司獨有的抗體技術平臺，開發(fā)針對三個腫瘤學靶點和三個免疫學/炎癥靶點的激動劑。
IGM抗體技術平臺已構建多個CD3雙抗，包括：CD3/CD20雙抗Imvotamab，目前正在進行系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、肌肉炎癥的1期臨床探索；CD3/CD38雙抗IGM-2644，目前正在進行針對全身型重癥肌無力的1期臨床試驗。
無獨有偶，今年8月，默沙東宣布引進同潤生物的CD3/CD19雙抗CN201的全球權益，默沙東支付7億美元預付款，后期將支付6億美元的里程碑付款。目前，CN201正在開展針對血液瘤的臨床試驗，未來，默沙東將計劃研究CN201在自身免疫領域的治療潛力。
羅氏擁有強大的雙抗陣容，但主要聚焦血液、腫瘤和眼科領域。值得注意的是，在2024年醫(yī)藥研發(fā)日報告中，羅氏披露了兩款在研自免雙抗管線，分別為CD3/CD19雙抗RG6382和CD3/CD20雙抗RG7828（Lunsumio），用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，目前，兩款藥物正在開展臨床1期試驗。
由此可見，CD3雙抗已成為MNC在自免疾病領域必須拿下的新戰(zhàn)場，未來若能被成功驗證，CD3雙抗將成為橫跨實體瘤、血液瘤和自身免疫三大疾病市場的潛力大藥。
賽諾菲、輝瑞：TSLP雙抗逐漸起勢
TSLP（胸腺基質淋巴細胞生成素）是一種新型的與IL-7類似的細胞因子，TSLP主要在活化的肺、腸上皮細胞、角質形成細胞和成纖維細胞中表達，樹突狀細胞、肥大細胞以及其他免疫細胞也可以分泌TSLP。根據(jù)文獻資料顯示，TSLP與特應性皮炎、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎等多種自身免疫疾病相關。
TSLP是已被驗證的靶點。2021年，安進和阿斯利康聯(lián)合研發(fā)的Tezepelumab獲批上市，這是目前全球唯一一款獲批上市的TSLP單抗，用于治療重度哮喘。Tezepelumab在上市后，銷量迅速攀升，2022年全球銷量1.7億美元，2023年增長至5.7億美元。當前，Tezepelumab正在拓展過敏、慢性自發(fā)性蕁麻疹、特應性皮炎等多個適應癥。
Tezepelumab亮眼的商業(yè)化表現(xiàn)吸引多家MNC布局TSLP靶點，研發(fā)趨勢主要聚焦在TSLP雙抗以及三抗方面的布局，且多條管線已進入臨床中后期。
賽諾菲的IL-13/TSLP雙抗Lunsekimig目前研發(fā)進展最快。Lunsekimig分別采用兩個IL-13和TSLP的納米抗體進行串聯(lián)，形成多價效應，同時融合白蛋白抗體以延長半衰期。目前，Lunsekimig已進入2期臨床試驗階段，用于治療哮喘以及伴有息肉的慢性鼻竇炎。
此前，治療哮喘患者的1b期臨床試驗結果顯示，相較于單獨使用IL-13單抗或TSLP單抗藥物，Lunsekimig（400mg劑量）治療組患者的呼出氣一氧化氮分數(shù)（FeON）顯著改善，這一結果顯示，同時抑制這兩條信號通路可能產生的潛在協(xié)同作用，產生更強的療效。
圖1 Lunsekimig 1期臨床數(shù)據(jù)
圖片來源：賽諾菲
Lunsekimig是賽諾菲在免疫學和炎癥領域重點布局的潛在重磅療法，根據(jù)賽諾菲的測算，Lunsekimig的年銷售峰值預計在20-50億歐元。
另一家布局TSLP靶點的MNC則是輝瑞。輝瑞在自免與炎癥領域的研發(fā)策略主要聚焦兩方面：
其一，拓展已上市產品JAK3抑制劑利特昔替尼適應癥。利特昔替尼已獲批斑禿適應癥，目前，輝瑞正在進一步探索利特昔替尼用于治療白癜風、潰瘍性結腸炎，克羅恩病等疾病領域的治療潛力。
其二，研發(fā)三特異性抗體產品。目前，輝瑞共有兩款在研的三抗產品，分別是PF-07264660和PF-07275315，PF-07264660是一款靶向IL-4/IL-13/IL-33的三特異性抗體；PF-07275315是靶向IL-4/IL-13/TSLP的三特異性抗體。這兩款在研產品均用于治療特應性皮炎，目前已進入2期臨床試驗階段。
強生：布局雙抗，應對多重致病通路
過去，強生在自身免疫領域的研發(fā)策略主要圍繞IL-17和IL-23兩個靶點上開發(fā)口服小分子藥物JNJ-2113和JNJ-1459，不斷迭代療法，從而優(yōu)化患者的藥物依從性?，F(xiàn)在，強生開始開疆拓土，布局雙抗產品組合，以應對多重致病通路。
圖2 強生自免領域的研發(fā)戰(zhàn)略路徑
圖片來源：強生
今年5月，手握5款自免王牌產品的強生，以8.5億美元收購Proteologix公司，這是一家專注于研究免疫介導性疾病的雙特異性抗體的生物技術公司。
Proteologix公司研發(fā)中的產品管線包括PX128和PX130，前者是IL-13/TSLP雙抗，用于特應性皮炎和哮喘的治療，目前處于1期臨床研究；后者是IL-13/IL-22雙抗，用于治療特應性皮炎，目前尚處于臨床前研究階段。此次收購表明強生打造具有差異化和互補性的雙抗產品組合，以應對多重致病通路的策略。這兩種藥物都設計為較低的給藥頻率，從而提升患者的治療便捷性。
結語
近年來，自免領域進展迅猛，新靶點層出不窮，制藥巨頭通過布局雙抗管線進行產品組合的拓展和療法迭代。其中，尤其是基于成藥性已被驗證的CD3、TSLP、白介素系列靶點的雙抗產品成為MNC新藥研發(fā)的焦點。
未來，自免雙抗領域，值得期待。
參考資料
1.企業(yè)研發(fā)日報告、年度報告、季度業(yè)績報告、研發(fā)管線報告
2.《創(chuàng)新藥靶點手冊》，浙商證券，2024年6月
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