阿斯利康近日公布，其PD-L1單抗度伐利尤單抗（Imfinzi）新適應(yīng)癥在美國獲FDA批準(zhǔn)，用于治療在同時(shí)進(jìn)行鉑類化療和放射治療后病情未進(jìn)展的局限期小細(xì)胞肺癌(LS-SCLC)的成年患者，成為全球首個(gè)也是唯一一個(gè)針對(duì)LS-SCLC的免疫治療方案。

       ADRIATICⅢ期臨床試驗(yàn)中，度伐利尤單抗組的平均總生存期（OS）為55.9個(gè)月，安慰劑組為33.4個(gè)月，整整提高了22.5個(gè)月，這是非常具有突破性的進(jìn)展，打破了LS-SCLC長達(dá)30多年的治療瓶頸。

       阿斯利康「挖到金礦」，其肺癌治療版圖進(jìn)一步擴(kuò)大。

       擴(kuò)大肺癌版圖

       2000年以前，肺癌的治療僅有化療、放療和手術(shù)3種手段，特別是晚期肺癌患者選擇有限。直到2004年，EGFR靶點(diǎn)首次在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中被發(fā)現(xiàn)，自此開啟了肺癌精準(zhǔn)診療的發(fā)展之路。EGFR基因突變是NSCLC中常見的一種驅(qū)動(dòng)基因變異，尤其在亞裔人群中。2024年是發(fā)現(xiàn)EGFR靶點(diǎn)的20周年，從最初的第一代EGFR-TKI吉非替尼到目前的第三代EGFR-TKI奧希替尼，阿斯利康引領(lǐng)EGFR肺癌靶向治療持續(xù)發(fā)展與創(chuàng)新。

       阿斯利康在肺癌領(lǐng)域的深耕不止于此。除了EGFR靶向藥物，還上市了中國首個(gè)MET抑制劑賽沃替尼和中國首個(gè)PD-L1抑制劑度伐利尤單抗。

       ADC藥物作為新型抗體藥物，結(jié)合了抗體的高特異性靶向能力和藥物的強(qiáng)效殺傷作用，可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊，尤其在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域擁有較大優(yōu)勢。尤其是2022年DS-8201的橫空出世，引爆了ADC藥物研發(fā)新一輪的熱潮，各個(gè)生物醫(yī)藥企業(yè)紛紛布局，其研發(fā)和臨床應(yīng)用也在近幾年取得了令人矚目的進(jìn)展。國內(nèi)外ADC企業(yè)研發(fā)關(guān)注點(diǎn)大體相同，主要集中在HER2、TROP2等熱門靶點(diǎn)。

       阿斯利康在靶向HER2 ADC藥物和靶向TROP2 ADC藥物中均有肺癌適應(yīng)癥布局。靶向HER2 ADC方面，大名鼎鼎的德曲妥珠單抗（DS-8201）是FDA和國內(nèi)批準(zhǔn)治療HER2突變NSCLC的首 款藥物，填補(bǔ)了領(lǐng)域空白，徹底改變了無藥可用的窘境，成為HER2突變NSCLC目前唯一的靶向療法。

       TROP2 ADC方面，在最新公布的TROPION-Lung01和TROPION-Lung05臨床試驗(yàn)匯總分析結(jié)果顯示，阿斯利康與第一三共聯(lián)合開發(fā)的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在EGFR-TKIs耐藥的EGFR突變晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中具有顯著臨床獲益。目前該藥物已向FDA提交了生物制品許可申請(qǐng)（BLA），Dato-DXd有望成為NSCLC領(lǐng)域首個(gè)TROP2 ADC藥物，開啟肺癌ADC治療新時(shí)代。此外，阿斯利康還研發(fā)了一款專有的病理學(xué)計(jì)算平臺(tái)——定量連續(xù)評(píng)分（QCS），用人工智能手段能精準(zhǔn)地定量生物標(biāo)記物TROP2，旨在為最有可能從中獲益的人提供ADC治療指導(dǎo)。還與羅氏公司合作，將其轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N伴隨診斷產(chǎn)品，如果獲得批準(zhǔn)，可以支持Dato-DXd的上市。

       在免疫治療的“新戰(zhàn)場”上，雙抗領(lǐng)域正逐漸站上舞臺(tái)中央，阿斯利康自然不會(huì)錯(cuò)過這個(gè)大風(fēng)口。今年，阿斯利康在世界肺癌大會(huì)(WCLC)公布了其旗下兩款免疫雙抗療法Rilvegostomig(PD-1/TIGIT)和Volrustomig(PD-1/CTLA-4)分別在轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，以及聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC患者的療效和安全性。結(jié)果顯示：在非接受過免疫檢查點(diǎn)療法治療的NSCLC患者中，Rilvegostomig不僅在PD-L1高表達(dá)方面具有61.8%的高響應(yīng)率數(shù)據(jù)，同時(shí)在PD-L1低表達(dá)方面患者中具有29%的不俗響應(yīng)率，也支持了阿斯利康快速啟動(dòng)和K藥的頭對(duì)頭三期臨床試驗(yàn)；Volrustomig聯(lián)合化療即使在PD-L1表達(dá)低于1%的NSCLC患者中也有效，而傳統(tǒng)免疫療法對(duì)這類患者無效。非鱗狀細(xì)胞癌患者的緩解率為43%，而鱗狀細(xì)胞癌患者的緩解率為50%。

       在肺癌布局上，阿斯利康已手握免疫療法、靶向治療、ADC三種商業(yè)化品種。不難看出中國正在成為阿斯利康肺癌藥物布局的關(guān)鍵角色。阿斯利康預(yù)計(jì)，到2030年，力爭把9個(gè)新產(chǎn)品、26個(gè)新適應(yīng)癥帶到中國。而在全球，愿景是到2030年，有三分之二的肺癌患者獲益于阿斯利康的藥物。

       小細(xì)胞肺癌，峰回路轉(zhuǎn)

       小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占肺癌的15%，每年在中國有約16萬新發(fā)患者，根據(jù)疾病發(fā)展階段，小細(xì)胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC）兩個(gè)階段，分別約占到小細(xì)胞肺癌的1/3和2/3。小細(xì)胞肺癌的治療手段以化療和免疫治療為主：ES-SCLC 1L標(biāo)準(zhǔn)治療為免疫治療（PD-1/PD-L1單抗）聯(lián)合含鉑雙藥化療，一線治療進(jìn)展后的患者，一般采用其他化療手段。小細(xì)胞肺癌的預(yù)后較差，存在高度未被滿足的臨床需求，新靶點(diǎn)、新機(jī)制的產(chǎn)品有潛力改寫SCLC臨床指南。

       2022年全球SCLC市場規(guī)模為46億美元，這還是在并沒有針對(duì)性靶向藥物獲批情況下取得的數(shù)據(jù)，隨著靶向藥物的陸續(xù)獲批，SCLC全球市場規(guī)模有望在2031年增至129億美元，并極有可能誕生百億美元級(jí)別的“藥王”產(chǎn)品。

       目前PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療已經(jīng)穩(wěn)穩(wěn)占據(jù)SCLC一線治療市場，當(dāng)患者PD-1/PD-L1抑制劑耐藥后，可選的有效二線療法也并不多，這是ES-SCLC預(yù)后差的直接原因。基于ES-SCLC二線療法的巨大空白，多款新型藥物如雙特異性T細(xì)胞銜接分子（BiTE）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）等正猛攻這一藍(lán)海市場。

       最先取得突破的是DLL3/CD3雙抗，F(xiàn)DA在今年5月通過加速審批的方式批準(zhǔn)安進(jìn)Tarlatamab上市，用于在鉑類化療后疾病進(jìn)展的ES-SCLC患者，對(duì)于SCLC疾病、對(duì)于靶點(diǎn)DLL-3、對(duì)于T細(xì)胞結(jié)合器（TCE）破局實(shí)體瘤，帶來三重重要意義。在2期臨床試驗(yàn)DeLLphi-301中，Tarlatamab讓40%的SCLC患者腫瘤大幅縮小或消失。

       DLL3是一種在SCLC細(xì)胞表面存在的蛋白，其作用是抑制Notch信號(hào)，通常它會(huì)只表達(dá)于細(xì)胞內(nèi)部，但在SCLC表面會(huì)出現(xiàn)異常表達(dá)，近90%的SCLC細(xì)胞都會(huì)存在DLL3異常表達(dá)，而正常細(xì)胞則不會(huì)。這也使得DLL3成為攻克SCLC的絕 佳靶點(diǎn)。目前多家藥企正在開發(fā)幾種DLL3靶向療法用于治療小細(xì)胞肺癌，除了T細(xì)胞結(jié)合器（TCE）還包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和嵌合抗原受體（CAR）療法。

       ADC的探索方興未艾。截至目前，雖然全球尚未有一款SCLC ADC藥物獲批上市，但隨著近幾年相關(guān)靶點(diǎn)藥物的開發(fā)，SCLC臨床布局競爭也相當(dāng)激烈。其中B7-H3 ADC最為炙手可熱，成為各大藥企競相角逐的焦點(diǎn)。B7-H3是一種跨膜蛋白，和PD-L1同屬于B7家族。研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3在多種癌癥類型的腫瘤細(xì)胞中都存在過度表達(dá)，包括肺癌、前列腺癌和食管癌等。而在小細(xì)胞肺癌中，大約65%的患者腫瘤中都呈現(xiàn)B7-H3高表達(dá)的現(xiàn)象。這使其成為癌癥領(lǐng)域一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。特別是在缺藥的小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，B7-H3已展現(xiàn)出了較為驚艷的治療效果。

       第一三共的I-DXd（Ifinatamab Deruxtecan）是全球首個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床的B7-H3 ADC，針對(duì)SCLC。在2023 WCLC大會(huì)上公布的I-DXd治療SCLC I/II期試驗(yàn)的亞組分析結(jié)果顯示：在21例晚期SCLC患者中，ORR為52.4%，mPFS為5.6個(gè)月，mOS達(dá)12.2個(gè)月。國內(nèi)方面，豪森的HS-20093和宜聯(lián)生物YL201緊隨其后也相繼啟動(dòng)Ⅲ期臨床，均針對(duì)的是SCLC。

       值得一提的是，此前綠葉制藥申報(bào)的注射用蘆比替定在國內(nèi)獲批上市引起了不小的關(guān)注。蘆比替定(lurbectedin)是由PharmaMar開發(fā)的一種可與DNA小凹槽共價(jià)結(jié)合的生物堿類化合物，最早于2020年5月15日于FDA加速獲批用于經(jīng)鉑化療進(jìn)展轉(zhuǎn)移性成人SCLC，是自1997年以來、唯一獲得FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)SCLC二線治療的新化學(xué)實(shí)體。

       2023 CSCO SCLC診療指南已經(jīng)將蘆比替定作為SCLC二線治療的Ⅲ級(jí)推薦（2A），實(shí)現(xiàn)了中國SCLC二線治療與國際接軌。在2024年的指南更新中，蘆比替定聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)藥物首次被寫入復(fù)發(fā)SCLC推薦治療的注釋部分（基于LUPER研究和2SMALL研究）。

       參考來源

       1.https://mp.weixin.qq.com/s/j-3ypzd9uyy2KX6v-cTnhQ

       2.https://mp.weixin.qq.com/s/MDlH4bfBU31ucIUBbuiNXA

       3.https://mp.weixin.qq.com/s/Ewweqv0YdJ0QPLoKoksPhA