石藥集團(tuán)再次達(dá)成重磅BD。

       近日，石藥發(fā)布公告稱，其與百濟(jì)神州就集團(tuán)的新型甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2A（MAT2A）抑制劑——SYH2039達(dá)成BD協(xié)議，將授予百濟(jì)神州就該管線在全球的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。

       而本次的BD金額也非常驚人：石藥集團(tuán)將收取總計(jì)1.5億美元的預(yù)付款，并有權(quán)收取最高1.35億美元的潛在開發(fā)里程碑付款及最高15.5億美元的潛在銷售里程碑付款，以及根據(jù)該產(chǎn)品的年度銷售凈額計(jì)算的分層銷售提成。

       值得一提的是，該化合物是石藥通過AI技術(shù)篩選出來的，此前石藥也將一條AI技術(shù)篩選的臨床前管線高價(jià)BD給阿斯利康。

       石藥AI爆發(fā)了。

       為何是石藥？

       本次BD交易的分子是MAT2A抑制劑，也是一種比較新型的靶向藥。甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶(MAT)參與S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的關(guān)鍵轉(zhuǎn)化，而SAM在蛋白質(zhì)和DNA的甲基化中發(fā)揮著重要作用。甲硫氨酸循環(huán)代謝過程的失衡被發(fā)現(xiàn)是癌癥的一個(gè)潛在發(fā)病方向，具體表現(xiàn)為在大部分癌癥中檢測(cè)到相關(guān)指標(biāo)的升高，其中MAT2A就是典例。

       MAT2A是MATII（MAT的一種異構(gòu)體）的催化亞基，在上述生化反應(yīng)過程中發(fā)揮著異常關(guān)鍵的作用。更為重要的是，在多種癌癥中，觀察到了MAT2A的高表達(dá)：例如肝癌、結(jié)腸癌、胃癌以及非小細(xì)胞肺癌等。通過對(duì)該靶點(diǎn)的抑制，可以導(dǎo)致癌細(xì)胞的“精準(zhǔn)”死亡。此外，MAT2A抑制劑與PRMT5抑制劑聯(lián)合使用具有協(xié)同作用。

       因此，MAT2A的抑制成為小分子靶向藥的新型開發(fā)方向，目前比較典型的在研管線為IDEAYA的IDE397，今年剛公布了在非小細(xì)胞肺癌和尿路上皮癌的臨床II期積極數(shù)據(jù)。

       而石藥的同靶點(diǎn)抑制劑SYH2039今年3月和4月分別于中國(guó)和美國(guó)獲批臨床。臨床前試驗(yàn)表明，該分子可以有效抑制非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)瘤、胃食管癌、胰腺癌和膀胱癌等多種MTAP缺失型腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

       為什么百濟(jì)神州拿下這款藥物？如前文所說，MAT2A抑制劑和PPMT5抑制劑聯(lián)用，理論上將具有很不錯(cuò)的協(xié)同作用。而百濟(jì)神州目前，正好有PPMT5抑制劑的管線。今年9月，其相關(guān)管線BGB-58097臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得了CDE受理，目前相關(guān)管線進(jìn)度較快的均在美國(guó)，中國(guó)進(jìn)度最快的只有石藥，所以該筆BD會(huì)在石藥和百濟(jì)神州之間發(fā)生。

圖片來源：CDE

       此外，本次BD金額也是非常有意思的事情：預(yù)付款金額達(dá)到了1.5億美元，研發(fā)的里程碑付款卻只有1.35億美元，大額的潛在里程碑付款都在商業(yè)化上。也就是說，本次交易提前透支了大部分研發(fā)進(jìn)度的預(yù)期，可以理解為將大部分研發(fā)時(shí)應(yīng)該支出的里程碑費(fèi)用都在預(yù)付款中支出。

       推測(cè)原因，一方面或許是該分子確實(shí)療效非常驚艷，另一方面或許是該分子目前的稀缺性，國(guó)內(nèi)唯有此一家進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，并且還是中美聯(lián)合推動(dòng)，這與百濟(jì)神州本身的戰(zhàn)略是非常符合的。未來將該藥在美國(guó)的商業(yè)化交給百濟(jì)，也是雙贏的滿分合作。

       優(yōu)質(zhì)的AI平臺(tái)

       眾所周知，目前AIDD（AI藥物設(shè)計(jì)）方面，小分子的開發(fā)速度是遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于大分子的，如今小分子藥物發(fā)現(xiàn)的企業(yè)也非常之多。

       這里面主要分兩類：一類是主要通過其平臺(tái)做研發(fā)外包的，主要代表是晶泰科技，當(dāng)然，晶泰科技并沒有將自身業(yè)務(wù)局限于制藥領(lǐng)域。另一類是自身具有管線的AIDD企業(yè)，可以理解為biotech，最為典型的就是英矽智能。當(dāng)然，英矽智能目前自身也有一部分收入來源于其技術(shù)平臺(tái)的許可合作。

       而石藥，早早與英矽智能和晶泰科技訂立了合作協(xié)議。去年8月，石藥集團(tuán)與晶泰科技和英矽智能宣布展開戰(zhàn)略合作，基于合作協(xié)議，石藥集團(tuán)將結(jié)合自身的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)與英矽智能、晶泰科技在領(lǐng)先的AI技術(shù)平臺(tái)，聚焦于具有高度臨床需求的戰(zhàn)略品種，以AI輔助藥物設(shè)計(jì)，提高新藥篩選效率和成功率，共同推動(dòng)創(chuàng)新藥物的研發(fā)。

       筆者預(yù)測(cè)，英矽智能的Pharma.AI平臺(tái)，給了石藥非常之大的賦能作用。

       pharmaAI由Biology42、Chemistry42及Medicine42三個(gè)部分組成。

       Biology42進(jìn)行靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行優(yōu)先排序，三個(gè)部分組成：PandaOmics、Generative Biologics及生命之星1。

       PandaOmics：跨數(shù)據(jù)類型的系統(tǒng)生物學(xué)研究，作用是促進(jìn)發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)或優(yōu)先確定感興趣疾病的既定靶點(diǎn)，從分子特征和臨床數(shù)據(jù)相關(guān)性，提供靶點(diǎn)識(shí)別和生物標(biāo)志物識(shí)別。

       Generative Biologics：使用生成模型來設(shè)計(jì)和評(píng)估蛋白質(zhì)，預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)相互作用及生成的蛋白質(zhì)序列，可為選定的靶點(diǎn)執(zhí)行蛋白質(zhì)生成。

       生命之星1：剖析輸入的細(xì)胞系樣本，所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)隨后使用PandaOmics的算法進(jìn)行分析，以識(shí)別潛在的候選靶點(diǎn)、化合物及生物標(biāo)志物。此外，生命之星1可進(jìn)一步促進(jìn)這些細(xì)胞系樣本的維護(hù)及測(cè)試，以確定是否可通過有選定的靶點(diǎn)、化合物及生物標(biāo)志物達(dá)到預(yù)期效果。

       Chemistry42——生成新型小分子，并測(cè)定小分子特性。四個(gè)部分組成：Generative Chemistry、Golden Cubes、ADMET Predictors及Alchemistry。

       Medicine42——臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)。由inClinico應(yīng)用數(shù)據(jù)組成。用AI算法分析公開現(xiàn)有數(shù)據(jù)，包括藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、過往臨床數(shù)據(jù)、過往臨床方案、公開刊物、補(bǔ)貼與專利。目標(biāo)是構(gòu)建知識(shí)圖譜，然后用于訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型。用該模型預(yù)測(cè)試驗(yàn)成功的概率，并評(píng)估特定試驗(yàn)設(shè)計(jì)特征對(duì)整體成功率的影響。

       不止石藥，英矽智能的Pharma.AI平臺(tái)也得到了其他大型pharma的青睞。

       石藥AI爆發(fā)了

       對(duì)于AIDD小分子而言，未來的趨勢(shì)必然是大幅縮短藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程，從而使其進(jìn)入臨床階段的速度大大加快。根據(jù)英矽智能的招股書，英矽智能的PandaOmics平臺(tái)能夠通過多組學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)比快速發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)。在臨床前階段，其AI技術(shù)將研發(fā)周期縮短至11-18個(gè)月，總體投入不到270萬美金，而傳統(tǒng)方式往往需要5年及數(shù)億美元。

       縮短的臨床前時(shí)間和成本，使得小分子藥物研發(fā)速度大大加快，變成批量生產(chǎn)創(chuàng)新藥物分子的工廠，而分子的增加，也意味著BD機(jī)會(huì)的加大。未來的趨勢(shì)，大概率將是AIDD企業(yè)“批量”進(jìn)行管線的BD。

       該趨勢(shì)首先在石藥這家pharma上實(shí)現(xiàn)了。

       首先是數(shù)月前與阿斯利康的BD：推進(jìn)開發(fā)一款臨床前創(chuàng)新小分子脂蛋白(a)(Lp(a))抑制劑——YS2302018。根據(jù)協(xié)議條款，石藥集團(tuán)將獲得1億美元預(yù)付款，并有權(quán)收取最高3.7億美元的潛在開發(fā)里程碑付款及最高15.5億美元的銷售里程碑付款，總計(jì)為20.2億美元。

       之后便是本次石藥與百濟(jì)的BD了。

       石藥成為“首個(gè)將AIDD批量BD”這個(gè)模式的初步落地藥企，一家中國(guó)傳統(tǒng)pharma實(shí)現(xiàn)該成就，是傳統(tǒng)藥企由仿轉(zhuǎn)創(chuàng)的成功典例之一。

       參考來源：石藥集團(tuán)公告、英矽智能招股書、CDE官網(wǎng)