從合作金額來(lái)看，2024年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license out交易TOP10總金額比2023年高出49億美元，2024年潛在總金額為277億美元；國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license out交易額也在逐年水漲船高，2023年第十名為康諾亞/樂(lè)普生物和阿斯利康簽訂的11.88億美元合同，而今年第十名則為并列，分別為亞盛醫(yī)藥和同潤(rùn)生物的13億美元的合作交易額。

表1 2024年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license out交易TOP10

數(shù)據(jù)來(lái)源：公開(kāi)資料整理

注：表格數(shù)據(jù)為筆者手動(dòng)統(tǒng)計(jì)，如有錯(cuò)誤及紕漏，還請(qǐng)文末留言指正。

       從治療藥物領(lǐng)域來(lái)看，2024年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥License out交易在不同治療領(lǐng)域呈現(xiàn)出多樣化的分布情況，ADC藥和GLP-1是這兩年交易的熱門(mén)領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥與Hercules就GLP-1類(lèi)藥物簽訂的60億美元合同，拿下了今年的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥License out交易榜桂冠；不過(guò)ADC藥較去年比重下降了，2023年的ADC藥項(xiàng)目占據(jù)半壁江山，其中百利天恒以一筆與百時(shí)美施貴寶84億美元的合作登頂，是到目前為止所有國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license out交易沒(méi)有逾越的一座高山。另外雙抗、單抗、小核酸藥等在2024年也有多筆交易達(dá)成。

       從買(mǎi)方來(lái)看，諾華和默沙東頻頻來(lái)中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)“淘金”。2024年，諾華在中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)先后進(jìn)行了三筆交易，分別涉及腫瘤、心血管以及腎病等治療領(lǐng)域，合作總金額已超過(guò)50億美元；默沙東對(duì)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥青睞有加，為了豐富和強(qiáng)化自己的管線，聚焦中國(guó)GLP-1和雙抗市場(chǎng)，在中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)先后進(jìn)行了多筆交易，并以一己之力貢獻(xiàn)了2024年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license out交易TOP10中的三個(gè)名額。

       恒瑞奪得第一

       恒瑞醫(yī)藥此次交易背后是國(guó)際化戰(zhàn)略重大轉(zhuǎn)型。早期雙艾組合出海遇到困難，使其認(rèn)識(shí)到自主出海有諸多挑戰(zhàn)，如高昂研發(fā)成本、復(fù)雜國(guó)際法規(guī)及市場(chǎng)準(zhǔn)入不確定性等。于是，恒瑞醫(yī)藥調(diào)整策略，從自主出海轉(zhuǎn)向開(kāi)放合作，探索NewCo模式，與多家頂尖投資基金合作，為長(zhǎng)期發(fā)展開(kāi)辟新道路。

       此次，恒瑞醫(yī)藥的license out交易合作方系美國(guó)Hercules公司。恒瑞醫(yī)藥將其擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的GLP-1類(lèi)創(chuàng)新藥HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)進(jìn)行開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利予以有償許可轉(zhuǎn)讓給對(duì)方。

       從交易總額構(gòu)成維度審視，首付款與近期里程碑付款總計(jì)達(dá)1.1億美元，臨床開(kāi)發(fā)及監(jiān)管里程碑款累計(jì)上限為2億美元，銷(xiāo)售里程碑款累計(jì)上限57.25億美元，授權(quán)總額合計(jì)超過(guò)60億美元。此外，作為對(duì)外許可交易對(duì)價(jià)的組成部分，恒瑞還將獲取美國(guó)Hercules公司19.9%的股權(quán)，此交易模式使恒瑞得以參與合作公司的決策流程，同時(shí)享有分紅等收益權(quán)益。

       上述三款創(chuàng)新藥各具獨(dú)特性。HRS-7535屬于新型小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，可應(yīng)用于2型糖尿病治療與減重，當(dāng)前全球范圍內(nèi)尚無(wú)口服小分子GLP-1激動(dòng)劑獲批上市，該藥在國(guó)內(nèi)的最高研發(fā)進(jìn)程處于Ⅱ期臨床階段。HRS9531為靶向抑胃肽受體（GIPR）和GLP-1雙激動(dòng)劑，適用于2型糖尿病治療與減重，其同靶點(diǎn)藥物禮來(lái)的替爾泊肽于2022年獲FDA批準(zhǔn)上市，2023年全球銷(xiāo)售額突破50億美元。HRS-4729為新一代腸促胰島素產(chǎn)品，能夠在保護(hù)胰島的同時(shí)提升胰島素分泌水平，預(yù)期可達(dá)成更佳的減重效果并治療代謝功能障礙相關(guān)疾病，現(xiàn)階段全球范圍內(nèi)亦無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品上市。

       就應(yīng)用前景而言，鑒于全球糖尿病與肥胖等代謝性疾病患者數(shù)量呈持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，對(duì)于安全且有效的治療藥物的需求極為迫切。恒瑞的這三款GLP-1類(lèi)創(chuàng)新藥有望憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制與治療優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步拓寬海外市場(chǎng)。

       小核酸藥物“雙龍”出海

       2024年，國(guó)產(chǎn)小核酸藥物的license out交易比往年熱鬧了不少，小核酸藥物作為一種新型治療方式，相較于傳統(tǒng)的小分子藥物及抗體藥物，其獨(dú)特之處在于能夠從疾病的根源進(jìn)行干預(yù)，達(dá)到既緩解癥狀又根治病因的雙重功效。在研發(fā)過(guò)程中，小核酸藥物展現(xiàn)出快速篩選靶點(diǎn)、高效治療、低毒性、高度特異性以及高研發(fā)成功率等諸多優(yōu)勢(shì)。隨著全球小核酸藥物市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)，國(guó)產(chǎn)小核酸藥物的市場(chǎng)規(guī)模也在不斷擴(kuò)大。小核酸藥物的研發(fā)項(xiàng)目數(shù)量顯著增加，多家本土企業(yè)積極布局，包括瑞博生物、圣諾醫(yī)藥、海昶生物等公司在短鏈小核酸藥物領(lǐng)域有突出表現(xiàn)，研發(fā)項(xiàng)目主要聚焦心血管系統(tǒng)疾病、肝病等慢性疾病。

       瑞博生物是中國(guó)小核酸藥物研發(fā)先鋒，在siRNA藥物領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)多，打造出RIBO-GalSTAR?技術(shù)平臺(tái)，能精準(zhǔn)治病。現(xiàn)有8款小核酸藥物進(jìn)入臨床階段，研發(fā)管線涉及多領(lǐng)域，5款基于RIBO-GalSTARTM平臺(tái)，該平臺(tái)肝靶向特異、高效長(zhǎng)效。肝病領(lǐng)域，RBD1016乙肝、丙肝適應(yīng)癥分別進(jìn)入全球臨床2期、1期，RBD1007藥物適應(yīng)癥已到臨床3期?；谌鸩┥锷鲜鲐S富的產(chǎn)品管線，勃林格殷格翰與瑞博生物就治療非酒精性或代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸創(chuàng)新療法達(dá)成的合作，潛在合作金額也達(dá)到了20億美元。

       舶望制藥成立時(shí)間雖較短，但其于技術(shù)及研發(fā)層面展現(xiàn)出強(qiáng)勁實(shí)力，專(zhuān)注于siRNA藥物開(kāi)發(fā)工作，并成功構(gòu)建多個(gè)先進(jìn)技術(shù)平臺(tái)。在心血管領(lǐng)域，BW-01與BW-02兩款藥物已進(jìn)入臨床階段，此兩款藥物極有可能系授權(quán)予諾華之核心產(chǎn)品，分別針對(duì)血脂異常與高血壓病癥開(kāi)展治療，此次諾華正就多款心血管siRNA藥物與舶望制藥達(dá)成潛在總金額高達(dá)41.65億美元的合作，也是讓國(guó)產(chǎn)小核酸藥license out交易推向了新的高度。

       默沙東多次“掃貨”中國(guó)創(chuàng)新藥

       近年來(lái)，中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展，涌現(xiàn)出眾多具有全球競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新藥。以康方生物的新藥依沃西單抗（AK112）為例，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112在頭對(duì)頭III期研究中戰(zhàn)勝了默沙東的PD-1帕博利珠單抗（俗稱(chēng)“K藥”），顯示了雙抗藥物的巨大潛力。這一結(jié)果促使默沙東等MNC更加關(guān)注中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的雙抗。

       8月9日，默沙東與同潤(rùn)生物達(dá)成BD交易，以7億美元首付款拿下CN201全球權(quán)益，它是雙抗藥物，處于1期和1b/2期臨床試驗(yàn)階段，擬治B細(xì)胞相關(guān)疾病等，默沙東將評(píng)估其表現(xiàn)與潛力。11月14日，默沙東獲禮新醫(yī)藥LM-299全球獨(dú)家許可，禮新醫(yī)藥將獲首付款及最高27億美元里程碑付款，LM-299采用差異化設(shè)計(jì)，目前1期臨床試驗(yàn)在中國(guó)招募受試者。在產(chǎn)品線補(bǔ)充方面，默沙東其原有產(chǎn)品線面臨專(zhuān)利到期等壓力，購(gòu)買(mǎi)中國(guó)創(chuàng)新藥可補(bǔ)充產(chǎn)品線，應(yīng)對(duì)競(jìng)爭(zhēng)，于是12月18日，翰森制藥與默沙東就小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HS-10535簽署合作協(xié)議，翰森制藥獲首付款等，合作潛在最高總金額超20億美元，HS-10535處于臨床前階段，適應(yīng)癥與減重等相關(guān)。這次20億美元合作也讓翰森制藥與默沙東的交易“壓哨”進(jìn)入國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license out交易TOP10。

       默沙東為代表的MNC多次“掃貨”中國(guó)創(chuàng)新藥，是跨國(guó)藥企與中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)合作的一個(gè)縮影，同時(shí)也反映出眾多國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥是貨真價(jià)實(shí)的好產(chǎn)品。

       結(jié)語(yǔ)

       2024年國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license out交易已經(jīng)接近尾聲，但國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥新的license out征程又將開(kāi)啟。盡管出海并不總是一帆風(fēng)順，前路征途漫漫，借用李白的詩(shī)“長(zhǎng)風(fēng)破浪會(huì)有時(shí)，直掛云帆濟(jì)滄海”，期待國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license out交易刷新新的紀(jì)錄并在國(guó)際舞臺(tái)大放異彩。

       參考來(lái)源：各公司官網(wǎng)