小檗堿又稱為黃連素，是一種常見的異喹琳生物堿，現(xiàn)代藥理研究表明，小檗堿具有抗菌、抗氧化、消炎、降血糖、降脂、抗凋亡等多種生物活性。近年來隨著研究的不斷進展，作為一種多靶點治療的藥物，小檗堿對臟器的保護也表現(xiàn)出良好的效果。

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       1、小檗堿對肝臟的保護作用及機制

       非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與代謝綜合征密切相關(guān)的病理性疾病。小檗堿可通過調(diào)節(jié)多種機制來發(fā)揮保肝作用。臨床上，小檗堿能降低 NAFLD患者的三酰甘油、血清總膽固醇（serum total cholesterol，TC）、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等，通過調(diào)節(jié)糖脂代謝等來改善相關(guān)癥狀。首先，在高脂飼料誘導(dǎo)大鼠 NAFLD中，小檗堿能通過提高肝臟及糞便中總膽汁酸水平，上調(diào)肝臟細胞色素7A1、微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白，下調(diào)肝X受體α、膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白、細胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運體1、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、硬脂酰輔酶α1、重組人脂肪酸結(jié)合蛋白1和肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1A蛋白水平，抑制脂肪酸合成和腸道-肝臟復(fù)合物I，來促進脂肪代謝和糞便脂質(zhì)排泄；能通過抑制巨噬細胞浸潤、中性粒細胞和肝星狀細胞激活、促炎巨噬細胞極化和細胞外基質(zhì)異常沉積來改善脂肪變性和結(jié)構(gòu)病變情況。另有研究證明小檗堿還能激活高脂飲食小鼠肝臟能量代謝感知通路AMPK/SIRT1 軸，增加PPARγ 脫乙酰、產(chǎn)熱蛋白的表達來促進脂肪組織重塑、分布和生熱作用。此外，小檗堿還能增加遺傳性肥胖小鼠模型體內(nèi)雙歧桿菌和嗜黏蛋白阿克曼菌盲腸內(nèi)容物，緩解高三酰甘油血癥和炎癥等變化水平；能夠降肝缺血再灌注大鼠損傷模型組織中NLRP3、含有凋亡相關(guān)微粒蛋白、Caspase-1 等炎癥小體相關(guān)蛋白表達水平，緩解細胞凋亡。在非酒精性脂肪性肝炎模型中，小檗堿能明顯改善促炎細胞因子和游離脂肪酸等變化水平，降低肝臟中趨化素、人趨化樣因子受體1和趨化因子C-C-基元受體2蛋白表達，恢復(fù)大鼠肝內(nèi)調(diào)節(jié)性T細胞/輔助性T細胞17的值。另外，小檗堿還能夠拮抗藥物誘導(dǎo)肝損傷，如小檗堿能下調(diào) p38-絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、NF-κB 和Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1，有效降低甲氨蝶呤的肝毒性；能夠降低脂肪酸合酶和羥甲基戊二酸單酰輔酶 A 還原酶表達水平，逆轉(zhuǎn)檳榔水提取物誘發(fā)的肝臟脂肪變性、血脂異常等。

       小檗堿藥物聯(lián)用在治療 NAFLD 中可展現(xiàn)出更好的效果，如小檗堿與幾內(nèi)亞油松、梔子咖啡聯(lián)用可通過調(diào)節(jié)miR-122、miR-34a 和腸道微生物組來改善高脂飲食誘導(dǎo)NAFLD模型；與西格列汀聯(lián)合能通過抑制p-ERK/ERK 表達，升高脂聯(lián)素受體2表達，進而促進高脂血癥大鼠脂肪組織重塑。

       2、小檗堿對胃的保護作用及機制

       研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能減輕幽門螺桿菌誘導(dǎo)的人胃黏膜上皮細胞損傷。中、高劑量小檗堿均可逆轉(zhuǎn)幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)對GES-1細胞活力、細胞凋亡、細胞IL-1β及IL-8分泌、LDH活性和GES-1細胞內(nèi)p-ERK1/2、Bax及Bcl-2 蛋白水平的影響；與高劑量小檗堿組比較，細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)抑制劑 PD98059聯(lián)合小檗堿可進一步逆轉(zhuǎn)Hp對 GES-1細胞上述指標(biāo)的影響，表面小檗堿可通過抗炎、增加細胞活力和抗凋亡來減輕 Hp 誘導(dǎo)的 GES-1 細胞損傷。

       在大鼠慢性萎縮性胃炎中，小檗堿可以改善胃組織病理特征，降低胃泌素，抑制炎癥因子 NF-κB、TNF-α、環(huán)氧合酶-2、IL-6α、IL-17a、I型γ干擾素、以及TGF-β1軸相關(guān)信號TGF-β1、PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR、p70 核糖體蛋白S6 激酶表達，促進蛋白酪氨酸磷酸酶、LC3II 表達。

       3、小檗堿對腎臟的保護作用及機制

       小檗堿對腎損傷模型也表現(xiàn)出顯著的保護作用。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿能降低人腎皮質(zhì)近曲小管上皮HK-2 細胞損傷模型線粒體活性氧生成，促進生長抑制特異性基因的表達；能上調(diào)鈣黏蛋白E并下調(diào)NLRP3及Caspase-1 蛋白的表達，降低 Caspase-1 酶活力和 IL-1β 的分泌來發(fā)揮對HK-2細胞損傷的保護作用。在阿霉素誘導(dǎo)的大鼠腎臟損傷模型中，小檗堿能通過降低轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、Caspase-3和NF-κB 表達，減少氧化應(yīng)激來緩解組織結(jié)構(gòu)的改變，降低尿素、肌酐等水平，實現(xiàn)保護作用。此外，小檗堿還能通過降低血清鉻和血尿素氮濃度、腎臟 IL-1β和TNF-α 含量，抑制腎臟組織中SIRT1/核因子 E2相關(guān)因子2（nuclear factor NF-E2-related factor 2，Nrf2）信號通路及相關(guān)Caspase-1和 NLRP3 表達水平來實現(xiàn)對腎缺血再灌注損傷模型的保護作用；通過顯著降低血清尿酸、尿素氮和肌酐水平，下調(diào)NLRP3、Caspase-1和IL-1β 的表達來保護低氧嗪酸鉀和次黃嘌呤誘導(dǎo)高尿酸血癥小鼠的腎損傷；通過抑制腎臟中α平滑肌肌動蛋白、IL-1β 蛋白，升高鈣黏蛋白E，從而緩解非代謝性經(jīng)典腎臟纖維化模型小鼠部分腎小球代償性肥大，管周間隙增寬，炎癥細胞浸潤等癥狀。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿和馬兜鈴酸會形成超分子自組裝結(jié)構(gòu)來阻斷馬兜鈴酸的代謝，保護機體腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，進而顯著降低馬兜鈴酸的急性腎損傷。

       4、小檗堿對腸道的保護作用及機制

       小檗堿治療胃腸道感染的機制與抑制致病腸道菌的生長和改善腸道菌群的平衡、保護胃腸道黏膜功能有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)小檗堿對腸道菌群中的痢疾志賀菌、弗氏志賀菌、沙門菌和金黃色葡萄球菌等具有較強抑制作用。研究觀察小檗堿對腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)大鼠腸道菌群的影響，結(jié)果顯示，經(jīng)小檗堿干預(yù)后，IBS 大鼠排便增多情況、內(nèi)臟高敏感性和腸道微炎癥情況均顯著改善，提示其機制可能與提高IBS 大鼠腸道乳桿菌科細菌的比例，降低腸桿菌科細菌的比例有關(guān)。此外，小檗堿可明顯抑制病原菌腸桿菌和腸球菌的生長，促進有益菌乳桿菌和雙歧桿菌的生長。采用右旋葡聚糖硫酸鈉建立潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)小鼠模型。結(jié)果顯示，各治療組小鼠結(jié)腸炎的臨床表現(xiàn)和組織病理表現(xiàn)均有不同程度改善，其中小檗堿高劑量組的評估疾病活動指數(shù)、結(jié)腸大體形態(tài)損傷指數(shù)和結(jié)腸組織損傷指數(shù)評分均下降。經(jīng)小檗堿治療后，小鼠結(jié)腸組織中TNF-α、IL-1β水平均明顯降低，IL-10 水平、claudin-1 mRNA及蛋白表達水平均較模型組升高。小檗堿能有效治療 UC小鼠的結(jié)腸炎癥，作用機制與通過提高緊密連接蛋白 claudin-1蛋白及 mRNA 表達水平，一定程度上維持連接復(fù)合體結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性，降低腸壁通透性，從而減少腸道局部免疫炎癥反應(yīng)的激活，減輕組織損傷有關(guān)。另外，小檗堿可通過抑制腸道干細胞標(biāo)志物和緊密連接蛋白的破壞，維持腸黏膜機械屏障的穩(wěn)態(tài)，從而有效抑制UC小鼠的結(jié)腸炎癥，對 UC的發(fā)生發(fā)展起到保護作用。小檗堿治療腸應(yīng)激綜合癥(內(nèi)臟過敏性反應(yīng))時，發(fā)現(xiàn)小檗堿還能顯著提高疼痛閾值，減輕慢性內(nèi)臟疼痛反應(yīng)，發(fā)揮明顯的鎮(zhèn)痛作用。

       5、小檗堿對胰腺的保護作用及機制

       研究鹽酸小檗堿對小鼠重癥急性胰腺炎的作用機制，與模型組比較，給藥組小鼠胰腺質(zhì)量指數(shù)明顯降低；血清 IL-6、TNF-α、MDA、MPO、淀粉酶和脂肪酶含量顯著降低，HO-1和IL-10含量顯著升高；胰腺TNF-α和IL-6 mRNA表達顯著降低，IL-10和HO-1 mRNA表達顯著升高；HO-1和IκB-a、NF-κBp65 蛋白表達顯著降低，NF-κBp65 陽性細胞率顯著降低，說明小檗堿可通過激活 HO-1活性介導(dǎo)小鼠胰腺炎性損傷和氧化應(yīng)激損傷，其機制可能與抑制 NF-κB 活性有關(guān)。

       參考資料

       [1]于浩, 杜建玲. 小檗堿的藥理作用及機制的研究現(xiàn)狀[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2020, 37(4): 501-507.

       [2]陳美琳,李芝奇,范琦琦,等.小檗堿藥理作用及其相關(guān)作用機制研究進展[J].中草藥,2022,53(18):5861-5872.

       作者簡介：

       小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。