生物反應(yīng)器是用于動植物細(xì)胞和微生物的體外培養(yǎng)，并通過生化反應(yīng)或發(fā)酵過程獲取產(chǎn)物的裝置，是現(xiàn)代生物制造領(lǐng)域的核心設(shè)備。生物反應(yīng)器又被稱為生物醫(yī)藥和生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的"心臟"。隨著合成生物學(xué)和人工智能技術(shù)的迅速發(fā)展，以及全球范圍對生物產(chǎn)品需求的不斷增加，生物反應(yīng)器正朝著低能耗、智能化方向發(fā)展。
傳統(tǒng)生物反應(yīng)器主要以攪拌式生物反應(yīng)器和氣升式生物反應(yīng)器為主，攪拌式生物反應(yīng)器采用攪拌器進行多相混合，使反應(yīng)物能夠均勻混合，實現(xiàn)生物反應(yīng)過程的高效進行，氣升式反應(yīng)器則是通過氣體提供動力，實現(xiàn)氣液相的均勻混合。目前在工業(yè)化生產(chǎn)中，主要采用攪拌式生物反應(yīng)器，并輔以其他各類型反應(yīng)器。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，對生物反應(yīng)器的要求也在不斷提高，并逐漸向更為精細(xì)和高效的方向發(fā)展。微流控反應(yīng)器和高通量微型生物反應(yīng)器的出現(xiàn)，為生物醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)提供了新的途徑，甚至出現(xiàn)了一次性生物反應(yīng)器，這種反應(yīng)器的應(yīng)用范圍已經(jīng)涉及到各種工程細(xì)胞菌株甚至干細(xì)胞的培養(yǎng)。微型生物反應(yīng)器在高通量篩選領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)取得了顯著的進展，它可以同時進行大量的培養(yǎng)，從而加快篩選速度。目前微型生物反應(yīng)器已經(jīng)廣泛應(yīng)用于菌種的篩選、發(fā)酵培養(yǎng)基及生產(chǎn)工藝的優(yōu)化，成為目前生物反應(yīng)器發(fā)展最快的領(lǐng)域之一。
生物發(fā)酵過程參數(shù)的全面性和準(zhǔn)確性在一定程度上能夠決定新型生物產(chǎn)品的合成水平。由于微生物生長和繁殖的反應(yīng)機制非常復(fù)雜，生物反應(yīng)器關(guān)鍵指標(biāo)的實時監(jiān)測對于生物發(fā)酵過程的控制非常重要，目前由于一些復(fù)雜的生物過程缺乏實時傳感技術(shù)和檢測方法，許多重要參數(shù)無法實現(xiàn)在線監(jiān)測。
1、發(fā)酵過程傳感技術(shù)的研究
①流體動力學(xué)傳感。在發(fā)酵過程中，流體動力學(xué)參數(shù)對于生物反應(yīng)的效率和產(chǎn)量至關(guān)重要。先進的傳感技術(shù)可以實時監(jiān)測發(fā)酵罐內(nèi)的液體流動情況、氣液氧合和混合效果。利用激光多普勒測速儀、壓電傳感器和電容式傳感器等設(shè)備，可以實時測量和分析發(fā)酵罐內(nèi)的液體速度、氣體液滴大小和氣泡分布，從而優(yōu)化反應(yīng)器設(shè)計和操作條件。
②反應(yīng)物濃度傳感。近年來，無線傳感技術(shù)、納米材料和化學(xué)傳感器的發(fā)展，使得反應(yīng)物濃度傳感更為精確和便捷。有研究基于微流體技術(shù)和光纖傳感器陣列，使用離子選擇性電極和光學(xué)傳感器可以實時監(jiān)測發(fā)酵罐中關(guān)鍵物質(zhì)的濃度變化，以實現(xiàn)精確的控制和優(yōu)化。
③細(xì)胞生物傳感。隨著合成生物學(xué)和基因工程的發(fā)展，通過改造微生物或細(xì)胞工程菌株，使其能夠感知關(guān)鍵參數(shù)并產(chǎn)生特定的輸出信號，這種生物傳感技術(shù)可以直接在發(fā)酵過程中實現(xiàn)生物反應(yīng)的監(jiān)測和控制。工程菌株可以被設(shè)計成能夠感知氧氣濃度、溫度、pH值、光能等環(huán)境參數(shù)，并通過特定生物合成途徑產(chǎn)生目標(biāo)產(chǎn)物。
2、發(fā)酵過程傳感裝備
① 尾氣質(zhì)譜儀和尾氣分析儀。尾氣質(zhì)譜儀能夠?qū)崟r在線監(jiān)測發(fā)酵過程中排放的各類氣體，包括N2、O2、CO2等，這些組分的分析結(jié)果對于了解和掌握發(fā)酵過程中細(xì)胞的代謝活性具有至關(guān)重要的意義。發(fā)酵尾氣分析儀與尾氣質(zhì)譜儀的主要區(qū)別在于檢測的精度，根據(jù)精度要求，可應(yīng)用于不同發(fā)酵過程。目前，美國 Extrel 公司生產(chǎn)的質(zhì)譜儀在生物工程領(lǐng)域具有較大的應(yīng)用市場。其產(chǎn)品主要通過四級桿方式進行檢測，當(dāng)檢測樣品進入進樣系統(tǒng)后，氣體分子會受到離子源的轟擊，形成不同帶電荷離子，然后在磁場的作用下，不同的離子會根據(jù)質(zhì)荷比的不同落在檢測器的不同位置上，從而實現(xiàn)全譜掃描。
② 活細(xì)胞傳感器?；罴?xì)胞傳感器的檢測原理是正?；罴?xì)胞具有完整的細(xì)胞膜，其胞內(nèi)的帶電荷離子在特定頻率的交變電場下能夠發(fā)生極化現(xiàn)象，從而使得每一個正常活細(xì)胞可以被認(rèn)為是一個非常小的電容器。因此通過檢測發(fā)酵液環(huán)境中的電容信號，再經(jīng)過一定的信號數(shù)據(jù)處理，就能夠得到相應(yīng)的電容值，其大小與發(fā)酵液環(huán)境中的活細(xì)胞量呈正相關(guān)。相比之下，死細(xì)胞由于細(xì)胞膜破碎，胞內(nèi)離子釋放到環(huán)境中，同時發(fā)酵液環(huán)境中固體顆粒等物質(zhì)并不帶電荷，因此不會對電容值的測定造成影響，從而能夠很好地特異性檢測活細(xì)胞生物量。
③ 電子鼻。電子鼻又稱氣味掃描儀，最初是用于快速檢測食品中特定成分含量的一種儀器。隨著其應(yīng)用領(lǐng)域的不斷拓展，目前在發(fā)酵行業(yè)也已經(jīng)作為一種重要的在線傳感器。電子鼻與過程質(zhì)譜儀類似，也是對尾氣成分進行在線檢測，但其原理則是通過SnO2氣敏膜對氣體成分和含量響應(yīng)不同來實現(xiàn)定性和定量檢測。一般來說，SnO2氣敏膜具有高靈敏、快速響應(yīng)的特點，因此能夠?qū)怏w中微量成分進行測定。目前，常規(guī)的氣敏膜靈敏度為1-10000 mg/kg，但是部分氣敏膜能夠達(dá)到 100 ng/L的靈敏度。
④ 機器視覺泡沫傳感器。機器學(xué)習(xí)和視覺技術(shù)在生物傳感領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用價值，利用機器學(xué)習(xí)系統(tǒng)進行圖像處理，可實現(xiàn)對生物過程的實時監(jiān)測。有研究報道利用一種新型低成本、靈活可靠的泡沫傳感器應(yīng)用于生物發(fā)酵過程，可有效檢測泡沫以及控制消泡劑的精準(zhǔn)添加，基于機器學(xué)習(xí)，通過訓(xùn)練可以區(qū)分不同類型泡沫，進而分析發(fā)酵過程的不同階段。
發(fā)酵過程先進傳感技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用為提高產(chǎn)量、優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量和提高能源效率提供了重要的手段。未來，我們可以期待更多先進傳感技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，為發(fā)酵過程的智能化和可持續(xù)發(fā)展貢獻(xiàn)更多的可能性。另外生物反應(yīng)器中的硬傳感器長時間使用后會出現(xiàn)檢測誤差。隨著人工智能的開發(fā)，軟傳感器已逐漸應(yīng)用于各種生物過程中。利用生物過程異源異質(zhì)海量數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化，實現(xiàn)數(shù)據(jù)清洗、特征提取、參數(shù)關(guān)聯(lián)分析，建立生物過程標(biāo)準(zhǔn)化動態(tài)數(shù)據(jù)庫；在生物過程海量標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上實現(xiàn)生物過程云計算技術(shù)，開發(fā)生物過程軟測量儀表、故障診斷、精確智能控制等關(guān)鍵技術(shù)。
參考資料
[1]田錫煒,王冠,張嗣良,等.工業(yè)生物過程智能控制原理和方法進展[J].生物工程學(xué)報,2019,35(10):2014-2024.
[2]劉可意,汪俊卿,傅凱,等.智能生物反應(yīng)器裝備制造進展[J].食品與發(fā)酵工業(yè),2024,50(15):409-416.
作者簡介
小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。
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