近年來，老藥新用的研究策略已成為藥物研發(fā)的熱點。許多臨床上正用于疾病治療的藥物，以及曾經或正處于臨床前或臨床試驗中的候選藥物，被重新開發(fā)，應用于新的適應癥的治療。根據(jù)老藥新用發(fā)現(xiàn)的技術特點，可以分為兩種類型：一是以臨床治療特定疾病為目標，結合多種方法，從臨床應用的藥物中發(fā)現(xiàn)針對特定疾病具有治療作用的藥物，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物的新用途；二是應用現(xiàn)代新藥發(fā)現(xiàn)的先進技術方法，包括高通量、高內涵藥物篩選技術、藥物設計和虛擬篩選技術、靶點對接篩選技術等，從已經上市的藥物中發(fā)現(xiàn)新的作用機制，定位新的用途，研發(fā)新的藥物。

       基于老藥新用的需求，對疾病的認識主要有兩個方面，一是臨床癥狀，二是病理機制。藥物治療通常分為對癥治療和對因治療。其中對癥治療主要通過臨床癥狀來評價藥物的作用。它雖然不是疾病的根源，卻是疾病重要的表現(xiàn)形式。因此，不能解決臨床癥狀就無法證明治療效果。而臨床上發(fā)現(xiàn)新的藥物作用往往也都是通過有效地改善了癥狀發(fā)現(xiàn)的。這也證明了深入認識疾病的癥狀表現(xiàn)及其對疾病預后的影響具有重要意義。對因治療的理論基礎則是明確了疾病的病理機制。只有深入認識疾病發(fā)生發(fā)展的機制，才能找到合適的藥物并從根本上治療。因此，病因更是成功治療疾病所需要把握的關鍵因素。從不同角度入手是對因治療和對癥治療的區(qū)別，不過這兩者并沒有正確與否或輕重之分。因為病因或癥狀是辨證關系，只有深入認識疾病病因，才能夠更加高效地找到合適的藥物。如在抗擊 COVID-19 的過程中，抗病毒藥物應用尤其突出。從病因分析，感染是由病毒引起，因此抗病毒藥物治療理論上是可行的。但是，由于早期對 COVID-19 的病理過程認識不足，現(xiàn)有臨床抗病毒藥物并沒有獲得理想的效果。因此，老藥新用的研究需要堅實的科學支撐。其中急需包括對藥物和疾病全面而深入的認識，才能夠保證老藥新用的準確和成功。

       老藥新用研究策略

       ①基于已知作用機制的老藥新用

       已上市的藥物一般已明確其基本作用機制。例如，作用于神經系統(tǒng)疾病的藥物，圍繞其對原有適應證的作用機制，在臨床上可能有多種適應證的選擇，基于已知機制探索新適應證，也成為老藥新用的重要模式。依達拉奉是一種抗腦缺血藥物，最早由日本田邊三菱制藥公司研制，并于2001 年在日本批準上市，最初主要用于治療急性腦缺血。依達拉奉的主要作用機制是清除自由基，發(fā)揮抗氧化作用，表現(xiàn)出明顯的神經保護作用，達到治療腦卒中的效果。在依達拉奉神經保護作用的基礎上，人們認識到有一種嚴重危害患者生命的神經系統(tǒng)疾病—肌萎縮側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS），其病理過程與神經氧化損傷密切相關。經過十余年的研究，2015年，依達拉奉首先在日本獲得批準用于治療 ALS，2017年也獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，我國也于2019 年批準該藥用于治療ALS。依達拉奉成為基于機制實現(xiàn)老藥新用的成功實例之一。

       阿茲夫定屬于核苷類似物，其并非是針對SARS-CoV-2 所研發(fā)的抗病毒藥物，而是有著漫長的歷史。其最早是用于治療丙型肝炎和艾滋病，是我國自主研發(fā)的口服小分子抗病毒藥物。COVID-19疫情暴發(fā)后，經研究發(fā)現(xiàn) SARS-CoV-2 和艾滋病毒同屬于核糖核酸（RNA）病毒，阿茲夫定能抑制SARS-CoV-2的復制。故在2022年7月，國家藥品監(jiān)督管理局附條件批準阿茲夫定片（規(guī)格1mg/片）上市，用于治療中型COVID-19 的成年患者。

       ②基于新作用機制的老藥新用

       對上市藥物進行重新篩選并發(fā)現(xiàn)新機制，是老藥新用的另一重要途徑。沙利度胺于20世紀 50年代合成并被證明具有鎮(zhèn)靜作用，曾用于緩解妊娠反應，但其不良反應導致近萬名畸形兒出生。盡管沙利度胺于1961年撤市，但在隨后的50年中，不同團隊對其藥理學作用持續(xù)研究，發(fā)現(xiàn)了多種新機制。1965 年，研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺可治療麻風結節(jié)性紅斑，并具有免疫調節(jié)特性，如調控腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產生、調節(jié)淋巴細胞亞群平衡及抗血管生成作用。1998年，F(xiàn)DA 批準沙利度胺用于治療麻風性紅斑結節(jié)病。1994年，研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺可抑制新生血管生成，而實體瘤的生長依賴血管生成。2006 年，F(xiàn)DA 批準其聯(lián)合地塞米松治療初診骨髓瘤。通過新機制研究，沙利度胺作用于新適應證，成為藥物再定位的典型代表。

       二甲 雙胍是“老藥新用”的一個典型代表。二甲 雙胍屬胍類衍生物，主要適應證為 2型糖尿病。近來，隨著人們對二甲 雙胍作用機制及生物活性的深入研究，發(fā)現(xiàn)其具有潛在抗癌作用。二甲 雙胍對乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌等惡性腫瘤均有抑制作用，其主要機制包括：AMP 活化蛋白激酶通路調控、改善鉑類耐藥性、抑制癌細胞轉移、調節(jié)免疫細胞功能及增強治療敏感性等。

       伊曲康唑是一種廣譜抗真菌藥物。在篩選抗腫瘤藥物的過程中，研究者們發(fā)現(xiàn)伊曲康唑具有拮抗多種內皮生長因子、阻斷Hedgehog 信號通路、抑制膽固醇轉運的能力，并最終產生抗血管生成的效應。研究表明，伊曲康唑能夠誘導血管內皮 生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達的沉默，以劑量依賴的方式抑制內皮細胞增殖和血管形成，從而抑制乳腺癌的生長。

       ③基于藥物副作用的老藥新用

       藥物副作用是由藥物的本來應用目的決定的。利用藥物副作用的產生機制，可將藥物應用于新適應證或治療目的。依據(jù)藥物的作用、副作用和病理機制，合理使用藥物，方可充分發(fā)揮作用，達到最佳治療效果。阿司匹林已有120多年臨床應用歷史，早期作為解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物用于治療關節(jié)炎、慢性炎癥及感冒發(fā)熱，是常用藥物。長期應用中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可導致凝血障礙。研究證實，不同劑量阿司匹林均具有抑制血小板聚集作用?；诎⑺酒チ忠种颇奶攸c，開發(fā)其抑制血栓形成、預防心肌梗死的新適應證，并在臨床上普遍使用。

       中藥現(xiàn)代研究中的老藥新用與新藥研發(fā)

       中藥的老藥新用研究采用大量現(xiàn)代技術及藥物研發(fā)路徑，成為新藥研發(fā)的重要途徑。針對中藥的現(xiàn)代藥學研究已獲得一批能有效治療疾病且安全性高的理想藥物。長期的臨床應用為中藥積累了豐富的經驗，也為藥物作用機制研究提供了資料支撐。通過應用符合藥物評價實際的技術方法（如真實世界評價方法），以及技術方法的創(chuàng)新，可獲得更多有價值的數(shù)據(jù)，對中藥現(xiàn)代研究和創(chuàng)新發(fā)展發(fā)揮積極促進作用。COVID-19疫情發(fā)生以來，已有大量傳統(tǒng)中藥以老藥新用的方式用于治療新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染。中藥的老藥新用通常包括兩個方面：一是針對新疾病治療使用已有藥物的探索和嘗試；二是對臨床藥物進行新用途的認識和開發(fā)。例如，臨床常用的注射用丹參多酚酸對腦缺血的治療作用，是對丹參臨床用途的再定位；20世紀中期研發(fā)的麻黃素滴鼻液治療鼻炎等多種疾病引起的鼻塞，也是對麻黃臨床應用的再定位。對中成藥的再定位研究也很多，發(fā)現(xiàn)了中藥更多的新用途，并取得了良好的臨床效果。

       老藥新用是一種研究的模式或策略，其內涵包括復雜的科學問題，而作為一種研究模式或策略，可以在新藥研發(fā)中更廣泛地應用。比如在抗新冠病毒感染過程中，治療藥物研究不僅僅局限于上市藥物，一些處于研發(fā)階段的藥物也被引入到臨床研究中，成為老藥新用研究范圍的擴展。例如，在2020 年初針對瑞德西韋抗 COVID-19 進行的臨床研究，就是老藥新用擴展到未上市藥物的實例。新藥研發(fā)的過程是對候選藥物進行物質和藥理成藥性的評價過程。根據(jù)國家藥物管理的要求，一個新藥的研發(fā)大致需要通過藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究三個階段，而每個階段都對應著巨大的投入。而從已經上市的藥物開發(fā)出一個新藥，其過程與全新藥物的開發(fā)相比，可以簡化很多重要的過程，不僅可以節(jié)省大量的時間，而且可以大幅縮減研究力量和費用。從研究一個新藥品種的目標出發(fā)，由于已上市藥物的物質研究和安全性研究已經有了良好的基礎，而且有了臨床應用的基礎，可以省略很多研究過程。如物質基礎相關的生產工藝和標準，原料藥與穩(wěn)定性，以及藥物的藥動學過程以及安全性等藥理學內容，都不會因為適應證的不同而產生巨大變化，可以省略研究過程，極大縮短藥物研發(fā)的時間。

       參考資料：

       [1]杜立達,張雯,宋俊科,等.老藥新用研究策略與應用(1)——基于臨床治療需求的老藥新用研究[J].醫(yī)藥導報,2023,42(02):150-154.

       [2]杜立達,范曉諾,宋俊科,等.老藥新用研究策略與應用(2)——基于新適應證發(fā)現(xiàn)的研究策略與應用[J].醫(yī)藥導報,2023,42(03):299-303.

       [3]譚辰,徐張潤,薛陽,等.老藥新用在乳腺癌治療中的研究進展[J].上海交通大學學報(醫(yī)學版),2024,44(11):1454-1459.

       [4]周宇恒,李玥潼,王越,等.基于老藥新用二甲 雙胍抑制卵巢癌機制的研究進展[J].南通大學學報(醫(yī)學版),2024,44(02):172-176.

       [5]王延學,馬可,夏志潔.老藥新用之阿茲夫定[J].中國合理用藥探索,2023,20(06):25-27.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。