近年來(lái)，生物醫(yī)藥市場(chǎng)呈現(xiàn)出快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，其中創(chuàng)新藥物的研發(fā)成為關(guān)注的焦點(diǎn)。靶蛋白降解技術(shù)作為一種具有創(chuàng)新性的藥物研發(fā)模式，已經(jīng)在臨床前研究中取得了顯著的成果。在此，筆者結(jié)合市場(chǎng)趨勢(shì)、研發(fā)進(jìn)展等因素，對(duì)2025年有望獲批的PROTAC藥物進(jìn)行預(yù)測(cè)，并展望該技術(shù)的未來(lái)發(fā)展前景。

表1 2025年P(guān)ROTAC藥物獲批預(yù)測(cè)

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、公開(kāi)資料整理

       三款藥物進(jìn)展迅速

       截至當(dāng)前，蛋白降解劑在臨床研究方面取得了顯著進(jìn)展。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球共有36款蛋白降解劑進(jìn)入臨床階段，全球范圍內(nèi)蛋白降解研發(fā)管線項(xiàng)目總數(shù)已過(guò)千，在有望獲批的這10款PROTACs中，適應(yīng)癥集中于癌癥，約占80%，僅有20%的藥物適應(yīng)癥針對(duì)自身免疫病、雄激素性脫發(fā)等其他疾病。在這些化合物中，有三款藥物處于臨床二期及以上研究階段，分別是Arvinas和輝瑞研發(fā)的ARV-471、Kymera Therapeutics和Sanofi研發(fā)KT-474以及開(kāi)拓藥業(yè)的GT20029。

圖1 處于臨床階段的蛋白降解劑

圖片來(lái)源：參考資料5

       ARV-471是由Arvinas研發(fā)的PROTAC藥物，自2021年起由Arvinas與輝瑞共同合作開(kāi)發(fā)以商業(yè)化該產(chǎn)品。ARV-471是一種基于CRBN的雌激素受體PROTAC降解劑，用于口服治療雌激素受體(ER)陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性（ER+/HER2-）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。該產(chǎn)品目前處于三期臨床研究階段，F(xiàn)DA已授予快速通道資格，用于研究ARV-471單藥治療ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。

       KT-474（SAR444656）是一款潛在"first-in-class"的IRAK4降解劑，正在開(kāi)發(fā)用于治療化膿性汗腺炎、特應(yīng)性皮炎等有顯著患者需求的免疫炎癥疾病，及其他潛在疾病。目前，KT-474已經(jīng)完成1期臨床試驗(yàn)。賽諾菲在2020年與Kymera達(dá)成數(shù)額可高達(dá)20億美元的研發(fā)合作，共同開(kāi)發(fā)針對(duì)IRAK4的潛在"first-in-class"蛋白降解療法，治療免疫炎癥疾病。2024年7月，Kymera公司表示，賽諾菲計(jì)劃擴(kuò)大正在進(jìn)行的化膿性汗腺炎（HS）和特應(yīng)性皮炎（AD）的II期臨床試驗(yàn)，以更快地將這款創(chuàng)新療法推進(jìn)至關(guān)鍵性臨床研究階段。

       GT20029則是由蘇州開(kāi)拓藥業(yè)自主研發(fā)的靶向雄激素受體（AR）的降解劑，用于治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡，通過(guò)降解雄激素受體蛋白來(lái)達(dá)到治療雄性激素過(guò)盛導(dǎo)致脫發(fā)的問(wèn)題。GT20029也是首 款進(jìn)入臨床的外用PROTAC化合物。用于治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡，2024年4月21日，開(kāi)拓藥業(yè)宣布GT20029酊外用治療男性雄激素性脫發(fā)的中國(guó)II期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要研究終點(diǎn)。目前，開(kāi)拓藥業(yè)正積極部署GT20029后續(xù)的臨床策略。

       邁向新靶點(diǎn)領(lǐng)域

       靶蛋白降解技術(shù)的初期開(kāi)發(fā)主要集中在常用藥物靶點(diǎn)上，如ER、AR和BTK。然而，新一代TPD的開(kāi)發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了更創(chuàng)新的靶點(diǎn)上，70%的臨床前項(xiàng)目旨在針對(duì)傳統(tǒng)上“不可藥物”的蛋白質(zhì)，包括轉(zhuǎn)錄因子GTP酶和鳥(niǎo)嘌呤核苷交換因子（GEFs）等，靶向蛋白降解技術(shù)大大擴(kuò)展了可成藥靶點(diǎn)的范圍，使得此前難以觸及的目標(biāo)變得可行。

圖2 新靶點(diǎn)領(lǐng)域的蛋白降解劑

圖片來(lái)源：參考資料2

       其中，Kymera Therapeutics在PROTAC研究方面態(tài)度積極。首個(gè)臨床項(xiàng)目針對(duì)IRAK4，其蛋白降解劑KT-474處于IIb期試驗(yàn)，是首個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)的異雙功能性蛋白降解劑，對(duì)IRAK4蛋白結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的探索成果顯著。

       此外，根據(jù)今年6月公布的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，Kymera Therapeutics開(kāi)發(fā)的潛在的"first-in-class"STAT3靶向降解劑KT-333在多種血液惡性腫瘤中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，KT-333有望成為首 款進(jìn)入臨床的靶向未成藥轉(zhuǎn)錄因子的降解劑。其下一個(gè)臨床候選藥物KT-621針對(duì)STAT6，目前正處于開(kāi)發(fā)階段，用于特應(yīng)性皮炎、哮喘以及慢性阻塞性肺病等治療領(lǐng)域。2024年10月9日，Kymera正式對(duì)外宣布，其KT-621新藥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲FD批準(zhǔn)。KT-621可能是首個(gè)在療效上無(wú)需妥協(xié)的口服免疫學(xué)藥物。

       值得一提的是，Arvinas和BMS針對(duì)“難成藥靶點(diǎn)”也均有布局，Arvinas公司研發(fā)的ARV-393是一種靶向BCL6蛋白的PROTAC藥物，目前正在進(jìn)行臨床I期研究。前期研究表明，ARV-393在體內(nèi)外均顯示出深度的BCL6降解效果，在多種腫瘤異種移植模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤生長(zhǎng)抑制（TGI）作用；BMS-986458則是由BMS研發(fā)的一種BCL6降解劑。目前該藥物處于臨床I期，用于治療非霍奇金淋巴瘤，相關(guān)數(shù)據(jù)暫未披露。

       四大創(chuàng)新方向

       蛋白降解劑在進(jìn)軍新靶點(diǎn)領(lǐng)域取得了一定進(jìn)展，但也面臨諸多局限。下一代降解劑技術(shù)通過(guò)在配體、通路、遞送和激活等方面的創(chuàng)新改進(jìn)，有望克服這些限制。

圖3 下一代TPD技術(shù)的四大創(chuàng)新方向

圖片來(lái)源：參考資料3

       配體創(chuàng)新：E3連接酶和目標(biāo)蛋白（POI）的新配體為擴(kuò)展新靶標(biāo)和提高組織特異性提供了途徑，從而提高了疾病的適用性和安全性。雖然人類(lèi)有超過(guò)600種E3連接酶，但目前幾乎所有降解劑都會(huì)招募廣泛表達(dá)的CRBN。拓展E3連接酶招募種類(lèi)可以增加對(duì)癌細(xì)胞的靶向性，并減少對(duì)組織的影響。此外，POI配體可擴(kuò)展到更多“不可成藥”靶標(biāo)；例如，RNA-PROTAC使用短寡核苷酸來(lái)降解核糖核蛋白。

       途徑創(chuàng)新：細(xì)胞外蛋白（MoDE）和溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）將可降解靶蛋白范圍擴(kuò)展至細(xì)胞外。自噬靶向嵌合體（AUTAC）使用自噬-溶酶體途徑，為細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器提供E3連接酶非依賴(lài)性途徑。

       遞送創(chuàng)新：靶向蛋白降解技術(shù)可以利用抗體偶聯(lián)物（dac）、納米技術(shù)（Nano-PROTACs）和點(diǎn)擊化學(xué)（CLIPTACs）的進(jìn)步來(lái)提高特異性和效力。dac可以識(shí)別靶細(xì)胞上表達(dá)的受體，Nano-PROTACs可以對(duì)腫瘤特異性作出反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的精準(zhǔn)遞送。cliptac通過(guò)兩個(gè)較小的自組裝片遞送，可以提高口服生物利用度。

       激活創(chuàng)新：靶向激活可以實(shí)現(xiàn)藥物在特定空間或時(shí)間上的降解，比如光照條件（PHOTAC）、低氧條件（缺氧激活的PROTAC）或額外POI條件（三價(jià)PROTAC）。然而，這些方法面臨著特異性及口服生物利用度等方面的限制。

       結(jié)語(yǔ)

       展望未來(lái)，盡管靶蛋白降解領(lǐng)域目前仍面臨著臨床數(shù)據(jù)不足的挑戰(zhàn)，但企業(yè)通過(guò)綜合運(yùn)用多種策略，包括精準(zhǔn)篩選降解靶標(biāo)、創(chuàng)新開(kāi)發(fā)配體以及利用先進(jìn)的計(jì)算方法進(jìn)行降解設(shè)計(jì)與優(yōu)化，有望逐步解決這一問(wèn)題。

       參考資料

       1.https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2025/md/d4md00769g

       2.https://www.nature.com/articles/d41573-024-00170-9

       3.https://www.nature.com/articles/d41573-024-00187-0

       4.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01305

       5.https://www.nature.com/articles/s41392-024-02004-x

       6.Arvinas官網(wǎng)、Kymera官網(wǎng)、開(kāi)拓藥業(yè)官網(wǎng)、公開(kāi)資料等