1月22日，強(qiáng)生公司公布了2024年業(yè)績，全年總營收888.21億美元，同比增長4.3%。其中，創(chuàng)新藥Darzalex（達(dá)雷妥尤單抗）市場份額持續(xù)增長，全年收入達(dá)116.70億美元，同比增長19.8%，該藥銷售額首次突破100億美元大關(guān)。
Darzalex是一款靶向CD38的人源化單克隆抗體，2016年11月，Darzalex獲FDA批準(zhǔn)，用于聯(lián)合來那度胺和地塞米松或聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療既往至少接受過一種治療的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。
Darzalex的亮眼業(yè)績，使CD38靶點的熱度再次提升。事實上，近一個月來，關(guān)于CD38的動態(tài)頗多。
成功出海、獲批上市，CD38卷起來了
CD38是一種多功能的跨膜糖蛋白，在體內(nèi)主要參與跨膜信號傳導(dǎo)和細(xì)胞粘附，由三個結(jié)構(gòu)域組成：一個21個氨基酸的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（N 端）、一個 α-螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域和一個 256 個氨基酸的胞外結(jié)構(gòu)域（C 端）。
正常情況下，淋巴細(xì)胞、髓系細(xì)胞和其他非造血組織細(xì)胞的CD38表達(dá)水平相對較低，而CD38在非實體瘤，尤其是在MM中表達(dá)量很高，且與其預(yù)后負(fù)相關(guān)，這使得CD38成為了MM等非實體瘤靶向治療的良好靶點之一。
目前，全球已上市的抗CD38單抗僅有兩款：強(qiáng)生的Darzalex和賽諾菲的Sarclisa（Isatuximab，艾沙妥昔單抗），適應(yīng)癥均為MM的治療。
Darzalex自上市以來，從單藥治療到多藥聯(lián)用，從后線治療到前線治療，已多次獲得FDA批準(zhǔn)擴(kuò)展治療MM患者的適用范圍，適應(yīng)癥的不斷拓寬也讓Darzalex的銷售額迅速攀升。
而賽諾菲的Sarclisa作為繼Darzalex之后全球第2款獲FDA批準(zhǔn)的抗CD38抗體藥物，實力同樣不容小覷。2020年3月，Sarclisa獲FDA批準(zhǔn)其與泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合使用，治療那些至少經(jīng)歷過2線治療（包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑）的復(fù)發(fā)或難治性MM成人患者。
2021年3月，Sarclisa的適用范圍得到進(jìn)一步擴(kuò)展，批準(zhǔn)其與卡非佐米和地塞米松聯(lián)合使用，用于治療1-3線治療后的復(fù)發(fā)性或難治性MM成人患者。目前，Sarclisa已在全球50多個國家/地區(qū)獲得批準(zhǔn)。
不僅如此，Sarclisa近期又有新進(jìn)展。2025年1月9日，Sarclisa獲NMPA批準(zhǔn)上市。1 月 24 日，又有新適應(yīng)癥在國內(nèi)獲批上市，用于與硼替佐米、來那度胺和地塞米松(VRd)聯(lián)合，治療不適合自體干細(xì)胞移植(ASCT)的新診斷的多發(fā)性骨髓瘤(NDMM)成人患者。
國內(nèi)藥企也沒閑著。1月10日，天境生物宣布此前引入的CD38單抗——菲澤妥單抗上市申請獲CDE受理。
同一天，康諾亞宣布其CD38單抗CM313實現(xiàn)Newco出海，潛在總交易額達(dá)到3.675億美元。
眼看著CD38藥物開始內(nèi)卷起來，事實上，除單抗外，全球在研的CD38藥物還有雙抗、ADC、融合蛋白等等。
多技術(shù)路線并進(jìn)，CD38藥物即將迎來混戰(zhàn)
從單抗說起，上述天境生物的CD38單抗 菲澤妥單抗（Felzartamab）最初由MorphoSys AG開發(fā)。2017年11月，天境生物與MorphoSys 簽訂協(xié)議，天境生物獲得菲澤妥單抗在大中華地區(qū)（包括中國大陸、中國臺灣、中國香港和中國澳門）所有適應(yīng)癥的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2022年6月，HI-Bio獲得了菲澤妥單抗在大中華區(qū)以外的全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。2024年7月，Biogen對HI-Bio完成了收購。近日，菲澤妥單抗的上市申請獲得CDE受理，首發(fā)適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓瘤。
1月10日，康諾亞就自主研發(fā)的靶向CD38的人源化單抗CM313，與Timberlyne Therapeutics達(dá)成獨家授權(quán)許可協(xié)議?；谠搮f(xié)議，康諾亞授予Timberlyne在全球（不包括中國內(nèi)地、中國香港、中國澳門及中國臺灣地區(qū)）開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化CM313的獨家權(quán)益。作為回報，康諾亞將獲得3000萬美元首付款和近期付款，并獲得Timberlyne股權(quán)等。
相關(guān)臨床研究顯示，CM313有望成為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)免疫性血小板減癥等自身免疫性疾病的創(chuàng)新型治療選擇。
雙抗方面，尚健生物的CD38/CD47雙抗SG2501，能同時特異性結(jié)合CD38/CD47分子，介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）以及抑制CD38環(huán)化酶活性等多種作用機(jī)制，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。2021年11月，SG2501獲FDA批準(zhǔn)臨床。
武漢友芝友的Y150是一款CD38/CD3靶向人源化雙抗，其基于YBODY平臺由全人源抗CD38 Fab-Fc分子和人源化抗CD3 scFv-Fc分子組成，目前其治療復(fù)發(fā)/難治性MM的臨床試驗已進(jìn)入I期階段。
ADC藥物方面，Sorrento公司開發(fā)的STI-6129是一款靶向CD38的ADC藥物，其通過Sorrento的專利化學(xué)共軛技術(shù)進(jìn)行定點偶聯(lián)，抗體采用的是Sorrento專有技術(shù)G-MABTM Library中篩選得到的抗體，ADC Linker采用非聚乙二醇Linker。2020年5月，STI-6129獲FDA批準(zhǔn)臨床，用于針對復(fù)發(fā)或難治性MM的臨床研究。
細(xì)胞治療方面，優(yōu)卡迪生物開發(fā)了一款靶向CD38的CAR-T產(chǎn)品。該產(chǎn)品選擇了與daratumumab相同的CD38表位(CD38 scFv)，理論上，應(yīng)該表現(xiàn)出與daratumumab相似的抗癌效果和安全性。在治療復(fù)發(fā)髓系白血病的研究試驗中，該產(chǎn)品前瞻性的臨床研究提示了CD38 CAR-T療法在異基因移植后復(fù)發(fā)的髓系白血病患者中具有良好的安全性和有效性。研究結(jié)果顯示，CD38 CAR-T可有效清除CD38陽性腫瘤細(xì)胞，而對單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞不存在明顯脫靶毒性。
科濟(jì)藥業(yè)的KJ-C2320是一款靶向CD38的通用型CAR-T細(xì)胞治療候選，已完成研究者發(fā)起的臨床試驗（IIT）的首例受試者給藥，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血?。≧/R AML）。
CD38作為一種潛力靶點，除了MM外，其產(chǎn)品在多種腫瘤及自身免疫性疾病中也具有治療潛力。目前，強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗已突破百億美元大關(guān)，CD38領(lǐng)域下一個接棒者是誰，我們拭目以待。
主要參考資料：
1、Piedra-Quintero ZL, Wilson Z, Nava P, Guerau-de-Arellano M. CD38: An Immunomodulatory Molecule in Inflammation and Autoimmunity. Front Immunol. 2020 Nov 30;11:597959. doi: 10.3389/fimmu.2020.597959. PMID: 33329591; PMCID: PMC7734206.
2、http://sumgenbio.com/?c=Service&a=detail&id=18.
3、Development of a reporter gene method to measure the bioactivity of anti-CD38?×?CD3 bispecific antibody. Antib Ther. 2021 Oct 8;4(4):212-221. doi: 10.1093/abt/tbab022. PMID: 34676357; PMCID: PMC8524643.
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