納米藥物遞送系統(tǒng)在突破血腦屏障方面已經(jīng)取得了令人矚目的臨床研究成果，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來了前所未有的希望。

從對(duì)抗致命的腦腫瘤，到攻克棘手的神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病等，納米技術(shù)就像一位神奇的“魔術(shù)師”，讓原本難以觸及病灶的藥物得以精準(zhǔn)送達(dá)，顯著提升了治療效果，為無數(shù)患者點(diǎn)亮了康復(fù)的曙光。

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大腦的“守護(hù)盾”

在我們探索納米技術(shù)如何助力藥物突破血腦屏障之前，先來認(rèn)識(shí)一下這個(gè)大腦的“守護(hù)盾”究竟是什么。

血腦屏障，簡單來說，是大腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障，以及由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障。它就像一位忠誠而嚴(yán)格的“衛(wèi)士”，主要結(jié)構(gòu)包括腦部連續(xù)毛細(xì)血管內(nèi)皮、細(xì)胞間緊密連接、完整基膜、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板組成的神經(jīng)膠質(zhì)膜。

圖片來源：參考文獻(xiàn)3

從功能上看，血腦屏障具有極其重要的雙重作用。一方面，它是大腦的“營養(yǎng)通道”，能夠精準(zhǔn)地將氧氣、小分子物質(zhì)、脂溶性物質(zhì)等運(yùn)輸至大腦，確保大腦擁有充足的能量供應(yīng)，維持正常運(yùn)轉(zhuǎn)；另一方面，它更是一道堅(jiān)不可摧的“防線”，可以有效阻止血液中的有害物質(zhì)，如細(xì)菌、病毒、毒素以及大部分藥物分子等入侵大腦，為腦組織營造一個(gè)穩(wěn)定、安全的內(nèi)環(huán)境。打個(gè)比方，如果把大腦比作一座珍貴的城堡，那么血腦屏障就是城堡周圍那高聳厚實(shí)的城墻，抵御著外界的種種“侵襲”。

然而，當(dāng)大腦不幸患上疾病，需要藥物來“救場”時(shí)，血腦屏障卻成了一道棘手的難題。由于其高度選擇性，絕大多數(shù)小分子和大分子藥物，像多肽、蛋白質(zhì)、核酸類藥物等，都被無情地?fù)踉诹碎T外。這就好比城堡內(nèi)發(fā)生了危機(jī)，救援物資卻難以送達(dá)，嚴(yán)重限制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)退行性疾病、腦腫瘤、腦部感染和中風(fēng)等的治療效果，讓醫(yī)學(xué)研究者們頭疼不已。

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破局之鑰

在與血腦屏障的這場“較量”中，納米技術(shù)為藥物遞送帶來了全新的曙光。納米，作為一個(gè)極小的長度單位，1納米等于十億分之一米，在這樣的微觀尺度下，物質(zhì)展現(xiàn)出了許多獨(dú)特的性質(zhì)。

納米藥物遞送系統(tǒng)具備諸多優(yōu)勢，使其成為突破血腦屏障的有力候選。一方面，納米級(jí)別的尺寸讓藥物載體能夠輕松穿越一些常規(guī)藥物難以通過的生理屏障，就如同讓藥物搭乘上了一艘艘“微型潛艇”，可以巧妙地避開血腦屏障的“攔截”；另一方面，通過對(duì)納米載體表面進(jìn)行精細(xì)修飾，能夠賦予其靶向性，使其如同安裝了精準(zhǔn)的“導(dǎo)航系統(tǒng)”，可以精準(zhǔn)地識(shí)別并結(jié)合血腦屏障上特定的受體或轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而實(shí)現(xiàn)藥物的主動(dòng)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，將藥物高效且精準(zhǔn)地送達(dá)大腦病灶部位。此外，納米載體還能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的緩釋，讓藥物在體內(nèi)緩慢、持續(xù)地釋放，既保證了藥物濃度的穩(wěn)定，又減少了頻繁給藥給患者帶來的痛苦，可謂一舉多得。

納米顆粒靶向遞送，抗擊腦腫瘤

在腦腫瘤治療領(lǐng)域，納米技術(shù)帶來了令人振奮的突破。紀(jì)念斯隆?凱特琳癌癥中心的研究人員展開了一項(xiàng)極具創(chuàng)新性的研究，他們將目光聚焦于髓母細(xì)胞瘤，這一最常見的兒童惡性腦腫瘤，約占兒童所有腦腫瘤的20%，因其高度侵襲性，近30%的患者甚至被認(rèn)為無藥可治。

研究團(tuán)隊(duì)巧妙地利用了人體免疫系統(tǒng)在應(yīng)對(duì)病原體感染時(shí)的歸巢機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，腦腫瘤中的血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)表達(dá)P-選擇素，而這種P-選擇素在正常大腦組織中幾乎不表達(dá)。基于此，他們開發(fā)了靶向P-選擇素的巖藻多糖-納米顆粒，這一納米載體宛如一位精準(zhǔn)的“快遞員”，攜帶抗癌藥物Vismodegib，能夠主動(dòng)且高效地突破血腦屏障，直奔腦腫瘤組織，而不會(huì)對(duì)正常大腦組織造成干擾。

在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，結(jié)果令人鼓舞。裝載Vismodegib的巖藻多糖-納米顆粒（簡稱FiVi）展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤效果，即便在低劑量下，也能顯著抑制腫瘤生長，同時(shí)極大地減弱了藥物原本可能帶來的骨毒性，為患兒帶來了新的希望。不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)，輔助以極低劑量的放療，能夠進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的P-選擇素表達(dá)水平，就像是為這位“快遞員”開辟了一條更加順暢的“綠色通道”，讓藥物遞送更加高效，進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。這一研究成果無疑為腦腫瘤治療開辟了一條全新的道路，有望改善兒童和成人的各類腦腫瘤治療現(xiàn)狀。

球形核酸藥物，精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞

美國西北大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方面取得了重大進(jìn)展。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作為一種惡性腦瘤，復(fù)發(fā)率極高，患者預(yù)后極差，五年生存率不到5%，而血腦屏障的存在更是讓藥物開發(fā)困難重重。

為了攻克這一難題，研究人員獨(dú)辟蹊徑，開發(fā)出了一種球形核酸藥物（spherical nucleic acid,SNA）。這種藥物由核心的Au納米顆粒與靶向Bcl2L12的小干擾RNA共價(jià)結(jié)合而成，Bcl2L12是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一個(gè)致癌基因，就如同給藥物裝上了精準(zhǔn)的“制導(dǎo)系統(tǒng)”。令人驚喜的是，這種球形核酸藥物能夠在靜脈注射全身給藥后，成功穿越血腦屏障，精準(zhǔn)地靶向Bcl2L12并下調(diào)其表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡。

研究人員先是在食蟹猴中進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩纠韺W(xué)研究，確定了無明顯損害作用水平（NOAEL）為8 mg/kg，為后續(xù)人體試驗(yàn)奠定了安全基礎(chǔ)。隨后，他們?cè)谖鞅贝髮W(xué)Robert H.Lurie綜合癌癥中心的8例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中開展了單臂、開放標(biāo)簽的0期臨床試驗(yàn)（NCT03020017）。患者在接受靜脈注射藥物治療后，手術(shù)切除腫瘤，用于深入分析藥物穿越血腦屏障的過程以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響。

安全性方面，試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)4或5級(jí)臨床相關(guān)不良事件，僅發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)嚴(yán)重不良事件：低磷血癥和淋巴細(xì)胞減少癥，且都在可控范圍內(nèi)。在腫瘤標(biāo)本分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在所有分析的腫瘤標(biāo)本（8例中的6例）中均可檢測到Au，在血管周圍和腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)域，Au積累在腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞中，并被腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和Ki67陽性腫瘤細(xì)胞所吸收，這充分證明了藥物成功抵達(dá)腫瘤部位并發(fā)揮作用。與未經(jīng)治療的原發(fā)性腫瘤相比，8例復(fù)發(fā)患者中的4例表現(xiàn)出Bcl2L12蛋白的顯著下調(diào)，而且Bcl2L12蛋白在腫瘤復(fù)發(fā)期間沒有顯著變化。

此外，治療后患者腫瘤細(xì)胞也表現(xiàn)出了caspase-3活化的增強(qiáng)和野生型p53蛋白表達(dá)的增加，這些都表明腫瘤細(xì)胞正朝著凋亡的方向發(fā)展。這一研究首次證實(shí)了球形核酸藥物具有突破人體血腦屏障并殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來了革命性的曙光。

“三重相互作用”聚合siRNA納米藥物，巧妙滲透

南開大學(xué)薛雪團(tuán)隊(duì)致力于開發(fā)針對(duì)阿爾茨海默病的納米藥物。經(jīng)過不懈努力，他們開發(fā)出了一種半乳糖修飾的“三重相互作用”穩(wěn)定的聚合siRNA納米藥物，為藥物穿透血腦屏障提供了一種巧妙的策略。

這種納米藥物利用禁食和補(bǔ)充葡萄糖控制血糖變化這一生物策略，觸發(fā)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（Glut1）循環(huán)。Glut1就像是血腦屏障上的一個(gè)“秘密通道”，它能夠特異性識(shí)別聚合siRNA納米藥物，通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的胞吞作用，使聚合siRNA納米藥物從腦血管內(nèi)皮細(xì)胞腔面遷移到基底面，從而實(shí)現(xiàn)高效的血腦屏障穿透。

為了進(jìn)一步提高藥物的遞送效率，研究團(tuán)隊(duì)還精心為藥物增加了偽裝。他們把聚合siRNA納米藥物偽裝成紅細(xì)胞膜，讓血腦屏障的“守衛(wèi)”難以察覺，從而提高了藥物的通過效率。研究表明，聚合siRNA納米藥物具有良好的血液穩(wěn)定性，可以通過血糖控制的Glut1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)有效地穿透血腦屏障，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出了對(duì)阿爾茨海默病的治療潛力，有望為這一困擾全球眾多患者的神經(jīng)退行性疾病帶來新的治療希望。

人血清白蛋白納米系統(tǒng)，為腦部疾病“開路”

天津大學(xué)常津教授團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，從鼻腔給藥這一獨(dú)特途徑入手，為藥物繞開血腦屏障進(jìn)入大腦找到了一條“捷徑”。他們研發(fā)的人血清白蛋白藥物遞送納米系統(tǒng)，選取了針對(duì)誘發(fā)阿爾茨海默病的可能因素，即金屬離子聚集觸發(fā)的Aβ淀粉樣沉積和乙酰膽堿失衡的兩種藥物——氯碘羥喹和多奈哌齊，將它們裝進(jìn)由人血清白蛋白做成的納米顆粒中。

為了讓納米顆粒順利跨越鼻腔黏膜這道天然屏障并精準(zhǔn)靶向治療病灶，研究人員在納米顆粒上添置了兩種特別的“小裝備”：一種是可跨越鼻黏膜的跨膜肽（TAT），它能夠顯著提高納米顆粒跨過鼻黏膜的效率，使藥物能更快更好地在腦內(nèi)富集；另一種是靶向制劑神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1），它就像一個(gè)精準(zhǔn)的“導(dǎo)航儀”，可以幫助已穿過鼻黏膜的藥物快速聚集到腦內(nèi)病變部位。

研究結(jié)果令人振奮，該納米藥物可顯著提高治療藥物的入腦效率和腦內(nèi)滯留能力。在阿爾茨海默病小鼠模型中，納米藥物展現(xiàn)出了出色的治療效果，能夠改善神經(jīng)元形態(tài)學(xué)改變，挽救記憶障礙，減緩疾病的發(fā)病進(jìn)程，為阿爾茨海默病及其他腦部疾病的治療提供了一種極具前景的新方法。

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結(jié)語

隨著科技的飛速發(fā)展，科研人員有望開發(fā)出更加智能、高效的納米載體，它們能夠依據(jù)病灶部位的微環(huán)境變化，精準(zhǔn)、智能地釋放藥物，進(jìn)一步提高治療效果；多模態(tài)聯(lián)合治療也將成為趨勢，將納米技術(shù)與基因治療、免疫治療等前沿療法有機(jī)融合，為復(fù)雜的腦部疾病提供全方位、個(gè)性化的治療方案；此外，隨著對(duì)血腦屏障機(jī)制的深入理解，我們或許能夠發(fā)現(xiàn)更多天然、安全的靶點(diǎn)，為納米藥物的設(shè)計(jì)開辟新的路徑，從而加速納米遞藥系統(tǒng)從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，真正造福廣大患者，開啟中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的全新篇章。

參考文獻(xiàn)

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