2025年剛開始，MASH（代謝相關(guān)脂肪肝）市場爆了！
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MASH賽道迎來強催化
2025年1月27日，Akero Therapeutics公司公布了其在研新藥Efruxifermin在IIb期SYMMETRY研究中顯著逆轉(zhuǎn)MASH四期肝硬化。
Efruxifermin是一款FGF21（成纖維細胞生長因子）融合蛋白新藥，F(xiàn)GF21可以通過作用于不同的FGFR，介導對脂肪組織代謝的直接自分泌作用，減少肝臟脂肪和炎癥，逆轉(zhuǎn)纖維化，增加胰島素敏感性并改善脂蛋白，從而達到治療MASH的效果。
SYMMETRY研究針對活檢確認為因MASH引起的代償期肝纖維化（F4，Child-PughA）成年患者展開。數(shù)據(jù)顯示，在接受治療第96周，Efruxifermin（50mg）治療組中，39%患者的肝纖維化改善≥1個階段且未出現(xiàn)MASH惡化，相較于安慰劑組的15%具有統(tǒng)計學差異。
圖1. Efruxifermin IIb期試驗數(shù)據(jù)資料
來源：公司官網(wǎng)
MASH按照纖維化的程度分為：F0到F4階段。F0-F1表示無或輕度纖維化，F(xiàn)2-F3表示中度或高度纖維化，F(xiàn)4表示肝硬化，其中F2-F3是黃金治療和新藥研發(fā)的主要階段。目前還未有一種藥物對逆轉(zhuǎn)MASH引發(fā)的肝硬化在療效上有統(tǒng)計學顯著性差異。此次Efruxifermin實現(xiàn)的肝硬化逆轉(zhuǎn)療效無疑是MASH藥物研發(fā)史上的里程碑事件！
資料來源：Akero Therapeutics公司官網(wǎng)
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Rezdiffra上市首年或?qū)崿F(xiàn)營收$1.8億
近年來，MASH賽道驚喜不斷。
2024年，MASH實現(xiàn)了0到1的突破。
過去，MASH的治療手段非常有限，減重是MASH患者肝組織學改善的最強相關(guān)因素，包括健康飲食、拒絕酒精以及加強體育鍛煉，已成為MASH的一線治療策略。
直至2024年，全球首 款治療藥物Madrigal公司的Rezdiffra（Resmetirom）獲FDA加速批準，正式開啟這個百億美元的藍海市場。
Rezdiffra（Resmetirom）是一款口服小分子肝臟靶向甲狀腺激素受體β激動劑。甲狀腺激素參與調(diào)節(jié)肝臟甘油三酯及膽固醇的代謝過程，以起到降低血清膽固醇和肝內(nèi)脂質(zhì)的作用。甲狀腺激素作為其兩種受體（THRα和THRβ）的配體發(fā)揮作用。THRα在心臟和骨骼組織中高度表達，THRβ則是肝臟中表達最多的THR，可促進膽固醇代謝并減少脂肪生成，從而改善MASH患者的脂質(zhì)異常。過高的甲狀腺激素不但可與肝臟中的THRβ特異性結(jié)合，還可與THRα結(jié)合，避免引起心臟和骨骼的不良反應(yīng)。因此，特異性THRβ激動劑既能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，又能夠一定程度上避免甲狀腺激素對心臟和骨骼的副作用。
Rezdiffra的批準是基于MAESTRO-NASH臨床試驗結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在第52周時，分別有25.9%與29.9%的80mg、100mg治療組實現(xiàn)MASH緩解且肝纖維化未惡化，而安慰劑組這一比例為9.7%（P<0.001）。此外，80mg與100mg治療組患者分別有24.2%與25.9%實現(xiàn)了纖維化至少一個階段的改善且MASH未惡化，安慰劑組中的這一比例為14.2%（P<0.001）。
圖2. MAESTRO-NASH臨床試驗結(jié)果
資料來源：Madrigal公司官網(wǎng)
根據(jù)Madrigal公司在2025年1月的JP摩根年度會議上的演講資料顯示，Rezdiffra在2024年全年的銷售額區(qū)間為1.77-1.8億美元，截止2024年末，接受Rezdiffra治療的患者已超過11800人。
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百億美元市場，誰將獲益？
目前，MASH相關(guān)在研新藥涉及多種新機制、新靶點。例如，甲狀腺激素受體激動劑、PPAR激動劑（過氧化物酶體增殖物激活受體）、GLP1激動劑、ACC抑制劑（乙酰輔酶A羧化酶）、FXR激動劑（法尼醇X受體）、FGF19和FGF21等靶點。
其中，甲狀腺激素受體激動劑的成藥性已被驗證，多家藥企紛紛布，在THR-β靶點上發(fā)力，Resmetirom的挑戰(zhàn)者眾多。
表1. THR-β靶點藥物治療MASH的全球競爭格局
資料來源：方正證券
目前，已有4家企業(yè)的產(chǎn)品推進到臨床II期階段，分別為Terns Pharmaceuticals的TERN-501、Viking Therapeutics的VK2809、國內(nèi)歌禮制藥的ASC41以及海思科的HSK31679。
值得注意的是，Resmetirom獲批上市后， Viking Therapeutics的VK2809緊隨其后，公布了最新臨床數(shù)據(jù)，旨在與其一較高下。
2024年6月，Viking Therapeutics公司公布了VK2809在IIb期VOYAGE研究數(shù)據(jù)：
表2. VK2809臨床試驗數(shù)據(jù)
資料來源：Viking Therapeutics公司官網(wǎng)
主要終點：在治療的第12周，肝臟脂肪含量顯著減少，與基線相比的平均相對變化范圍為37.5%至56.7%，在第52周時持續(xù)表現(xiàn)出肝臟脂肪含量顯著減少。
次要終點：接受治療52周時，在MASH緩解且肝纖維化未惡化方面，接受VK2809治療患者的MASH緩解率為63%至75%，安慰劑組患者僅為29.3%。在肝纖維化改善且MASH無惡化方面，接受VK2809治療患者的肝纖維化改善率在44.2%至57.1%之間，安慰劑組患者僅為34.1%。
另一款FGF21類似物的在研藥物是89bio公司的Pegozafermin，目前正處于III期臨床試驗階段。
此前，89bio公司公布了Pegozafermin治療MASH患者的ENLIVEN IIb期臨床試驗數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)顯示，在24周時，每兩周給藥44mg治療組和每周給藥30mg治療組在MASH狀況不惡化的情況下至少有一個階段的纖維化改善的患者比例分別為27%和26%，安慰劑組中該比例為7%；MASH緩解且纖維化狀況沒有惡化的受試者比例分別為26%和23%，安慰劑組中該比例僅為2%。
圖3. Pegozafermin臨床IIb期試驗數(shù)據(jù)
資料來源：公司官網(wǎng)
圖4 Pegozafermin臨床IIb期試驗數(shù)據(jù)
資料來源：公司官網(wǎng)
2024年，MASH無藥可治局面被打破；2025年新年伊始，MASH賽道愈演愈烈，MASH引起的代償期肝硬化有望得到有效治療。這個百億美元的藍海市場已被開啟，誰又能成為這廣闊市場中的獲益者？我們一起拭目以待。
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