過去兩年，GLP-1在肥胖癥領(lǐng)域的成功，讓禮來和諾和諾德成為全球市值最高的兩家藥企。其他巨頭紛紛跟進(jìn)，安進(jìn)、輝瑞、阿斯利康、羅氏、默沙東相繼通過自研或引進(jìn)布局肥胖癥治療管線。

　　近日，艾伯維也加入了競爭。

　　艾伯維宣布與丹麥生物技術(shù)公司Gubra達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家許可協(xié)議，共同開發(fā)基于胰淀素（amylin）類似物的新型肥胖癥療法GUB014295。

　　根據(jù)協(xié)議條款，AbbVie 將領(lǐng)導(dǎo) GUB014295 的全球開發(fā)和商業(yè)化活動。Gubra 將獲得總計(jì) 3.5 億美元的預(yù)付款，并將有資格獲得高達(dá) 18.75 億美元的開發(fā)、商業(yè)和銷售里程碑付款，并根據(jù)全球凈銷售額獲得分級特許權(quán)使用費(fèi)。

　　一、千億美元市場

　　肥胖癥已成為一個(gè)重大的全球健康問題，全球有近9億成年人患有肥胖癥，其中許多人難以堅(jiān)持現(xiàn)有的治療方案，且相關(guān)并發(fā)癥（如糖尿病、心血管疾?。┑尼t(yī)療負(fù)擔(dān)逐年攀升。

　　過去很長一段時(shí)間，受限于技術(shù)和社會因素，抗肥胖癥藥物的研發(fā)面臨著巨大挑戰(zhàn)，上市的新藥寥寥無幾，且面臨嚴(yán)重不良反應(yīng)。但GLP-1類似物改變了這一格局，其優(yōu)秀的減重?cái)?shù)據(jù)和在代謝領(lǐng)域的其他獲益使其迅速引領(lǐng)行業(yè)潮流。

　　諾和諾德的司美格魯肽2024年銷售額超過290億美元，位居全球暢銷藥第二名。而禮來2022年才獲批上市的替爾泊肽放量速度更是前 無古人，后也難見來者，2024年銷售額已達(dá)165億美元。

　　圖片來源：參考資料2

　　在兩大“神藥”的帶動下，減肥藥物市場的增長趨勢得到了資本市場的強(qiáng)烈認(rèn)可。高盛估計(jì)，到2030年，全球減肥藥市場的規(guī)模將飆升至1300億美元。

　　市場需求旺盛，吸引眾多藥企布局這一賽道。

　　二、巨頭逐鹿

　　目前，大多制藥巨頭都已布局減肥藥管線，包括諾和諾德、禮來、安進(jìn)、輝瑞、阿斯利康、羅氏、默沙東等。

　　諾和諾德作為這一領(lǐng)域的開拓者和龍頭公司，其在減重領(lǐng)域的管線可謂非常豐富，既有明星產(chǎn)品司美格魯肽，年銷售額近300億美元；也有多個(gè)迭代管線，包括復(fù)方制劑Cagrisema等潛力產(chǎn)品。

　　CagriSema是一款復(fù)方制劑，由2.4mg的注射用胰淀素（amylin）類似物cagrilintide和2.4mg司美格魯肽組成的固定劑量藥物，給藥頻率為每周一次皮下注射。臨床數(shù)據(jù)顯示，治療68周，CagriSema組體重減輕22.7%（基于試驗(yàn)產(chǎn)品估算）或20.4%（基于治療政策估算），與禮來的替爾泊肽相當(dāng)（72周治療方案估算為22.5%或20.9%），有望成為司美格魯肽的迭代產(chǎn)品。

　　諾和諾德還開發(fā)了GLP-1受體和胰淀素受體雙重激動劑Amycretin，其口服（每天一次）和皮下注射（每周一次）兩種劑型均在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其中口服版臨床數(shù)據(jù)顯示，患者治療12周后體重下降幅度達(dá)13.1%，意味著該藥在減重方面具有巨大的潛力。

　　除此之外，諾和諾德還收購了小分子口服CB1反向激動劑Monlunabant，在減肥新靶點(diǎn)上落下一子。

　　禮來是減重領(lǐng)域的另一家龍頭公司，其已擁有超級重磅炸彈：替爾泊肽，還有多個(gè)新機(jī)制在研管線，包括口服小分子orforglipron（LY-3502970）、三靶點(diǎn)的retatrutide（LY3437943）等潛力分子。

　　Orforglipron是小分子口服減肥藥的領(lǐng)頭羊，其2期臨床數(shù)據(jù)顯示，治療36周，45mg 劑量組減重 14.7%。而今年即將公布的3期臨床數(shù)據(jù)更是充滿期待。

　　Retatrutide是一款GLP-1/GIP /GCG三受體激動劑，是多靶點(diǎn)減肥藥的佼佼者，其中期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，患者在48周內(nèi)的體重下降達(dá)24.2%，療效或?qū)⒊诫p靶點(diǎn)的替爾泊肽，目前已啟動3期臨床研究。

　　另外，信達(dá)生物從禮來引進(jìn)的GLP-1R/GCGR雙重激動劑瑪仕度肽（IBI362）今年有望在中國上市，開啟國內(nèi)減肥市場。

　　勃林格殷格翰同靶點(diǎn)的Survodutide也已進(jìn)入臨床Ⅲ期。其不僅具有減肥療效，還在肝病治療上具有同類最優(yōu)潛力。

　　安進(jìn)則專注超長效GLP-1制劑，其AMG133是一款GIPR抗體/GLP-1融合蛋白，4周一次的給藥頻次或是其最大優(yōu)勢。目前，安進(jìn)啟動了AMG133用于肥胖治療的2期研究。

　　輝瑞近幾年也在減肥藥領(lǐng)域動作頻繁。其不僅自研了口服GLP-1受體激動劑Danuglipron，還與多家生物技術(shù)公司的合作。近日還有傳言，輝瑞有意收購Viking Therapeutics，后者開發(fā)的VK2735備受市場關(guān)注，具有GLP-1R/GIPR同類最優(yōu)潛力，且是雙靶點(diǎn)同類藥物中唯一開發(fā)出口服療法的管線。

　　羅氏以27億美元現(xiàn)金、4億美元的里程碑付款收購Carmot Therapeutics，獲得三款GLP-1類藥物：CT-388、CT-996、CT-868。

　　阿斯利康選擇從中國biotech誠益生物引進(jìn)了一款每日一次、低劑量、小分子GLP-1受體激動劑ECC5004，支付1.85億美元預(yù)付款，18.25億美元里程碑金額，以及一定比例的銷售分成。

　　默沙東也從中國藥企翰森制藥引進(jìn)了口服小分子GLP-1RA HS-10535，合作金額超過20億美元。

　　三、后來者的差異化選擇

　　從整體來看，幾乎所有制藥巨頭都布局了減肥藥管線，賽道已呈白熱化競爭，他們從口服、長效、新靶點(diǎn)等各方面進(jìn)行創(chuàng)新，尋找下一個(gè)減肥重磅藥物。

　　在此背景下，艾伯維差異化地選擇了Amylin類似物GUB014295。

　　GUB014295是Gubra公司的核心管線，是一款長效、中性pH可溶解的Amylin/降鈣素雙靶點(diǎn)激動劑的多肽藥物。

　　胰淀素是一種由胰腺分泌的激素，與胰島素協(xié)同調(diào)節(jié)血糖和能量平衡。研究表明，胰淀素具有抑制胃排空、控制食欲的功能，并且能夠抑制胰高血糖素的分泌，這在維持血糖水平方面具有重要作用。而且它的分泌會隨著血糖水平的變化而進(jìn)行調(diào)節(jié)。當(dāng)血糖水平升高時(shí)，胰淀素的分泌增加，這有助于降低血糖水平；而在血糖降低時(shí)，胰淀素的分泌則會減少。

　　在2型糖尿病患者中，胰淀素常常與胰島素抵抗和β細(xì)胞功能的衰退相關(guān)，其沉積在胰島內(nèi)的淀粉樣物質(zhì)主要成分即為胰淀素。胰淀素不僅影響食欲和血糖控制，還可能通過促使胰島β細(xì)胞凋亡而在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。

　　Zealand Pharma開發(fā)的Pramlintide是首個(gè)獲批用于糖尿病管理的合成胰淀素類似物。目前，布局該靶點(diǎn)用于肥胖癥治療的藥企還比較少，進(jìn)展最快的是諾和諾德，其Amylin/GLP-1雙重受體激動劑Amycretin和復(fù)方制劑CagriSem已進(jìn)入臨床后期。

　　表1 胰淀素藥物競爭格局

　　數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

　　GUB014295目前處于1期臨床階段。其1期單次遞增劑量研究結(jié)果顯示，接受3.5-6.0 mg GUB014295的健康瘦弱和超重男性參與者在六周內(nèi)體重減輕了約3%，而安慰劑組體重增加了約1%。GUB014295 具有良好的藥代動力學(xué)特征，半衰期為270小時(shí)（11天），支持每周一次的皮下給藥方案。且耐受性良好，不良事件主要與胃腸道相關(guān)，程度輕微且短暫。MAD 試驗(yàn)正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)中期結(jié)果將于 2025 年上半年公布。

　　艾伯維選擇Gubra作為合作伙伴，可能還看重了Gubra的肽類藥物技術(shù)積累。該公司專有的多肽工程平臺能夠優(yōu)化藥物分子的穩(wěn)定性、半衰期和靶向性。其開發(fā)的amylin類似物通過結(jié)構(gòu)修飾，克服了天然胰淀素易聚集、半衰期短的缺陷，可支持每周一次注射，顯著提升患者依從性。

　　值得一提的是，Gubra是一家丹麥生物技術(shù)公司，而在胰淀素領(lǐng)域研究靠前的諾和諾德、Zealand Pharma都來自丹麥，這可能意味著丹麥在胰淀素類似物的研究與開發(fā)方面擁有顯著的優(yōu)勢和深厚的積累。

　　結(jié)語

　　艾伯維與Gubra的合作，正式加入減肥藥競爭。雖然艾伯維差異化選擇了胰淀素類似物，但該項(xiàng)目的商業(yè)化仍面臨多重考驗(yàn)。一方面，amylin類似物面臨臨床轉(zhuǎn)化的不確定性，另一方面，行業(yè)龍頭諾和諾德已搶先布局組合療法CagriSema和口服Amycretin，艾伯維依然將面臨競爭。不過，面對減肥藥超千億美元的大市場，又怎可錯(cuò)過。