近日，專注于RNAi（RNA干擾）療法的Alnylam公司宣布，旗下siRNA（小干擾RNA）療法Amvuttra（vutrisiran）獲FDA批準(zhǔn)，成功拓展適應(yīng)癥，用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR-CM）成人患者，成為首 款治療ATTR-CM的siRNA療法。
之前，針對(duì)ATTR-CM的獲批藥物已有兩款，那么，作為后來者，vutrisiran能順利突圍嗎？
罕見病賽道紅利
轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）是一種破壞性強(qiáng)、進(jìn)展迅速且最終致命的疾病。從病理上講，ATTR-CM患者由于衰老或基因突變，導(dǎo)致主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺素和視黃醇結(jié)合蛋白-維生素A復(fù)合物的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）四聚體解離，形成不穩(wěn)定的單體，之后錯(cuò)誤折疊，并作為淀粉樣纖維在心肌間質(zhì)沉積，從而使心肌變得僵硬，最終導(dǎo)致心力衰竭。人類ATTR基因存在于18號(hào)染色體上。根據(jù)TTR基因的序列，ATTR-CM可分為wtATTR-CM（野生型）或hATTR-CM（突變型）。與wtATTR-CM患者相比，hATTR-CM患者的臨床病程變化更大，嚴(yán)重程度更高。
據(jù)估計(jì)，ATTR-CM發(fā)病率不到1%，已于2018年被收錄于《中國(guó) 第一批罕見病目錄》中。但由于缺乏早期診斷的方法，其發(fā)病率可能被錯(cuò)誤低估。根據(jù)一項(xiàng)法國(guó)的全國(guó)范圍流行病學(xué)數(shù)據(jù)，2011年至2017年間，法國(guó)ATTR-CM患者發(fā)病率漲幅超6倍，從2011年的0.6/100000人每年增至2017年的3.6/100000人每年。在中國(guó)，由于ATTR-CM臨床表現(xiàn)多樣，導(dǎo)致對(duì)該病認(rèn)識(shí)和重視不足，極易漏診誤診，中國(guó)ATTR-CM的診斷率甚至不足1%。
另外據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有80%的ATTR-CM患者并沒有得到治療，約有75%的患者對(duì)目前的標(biāo)準(zhǔn)治療沒有應(yīng)答或者僅有部分應(yīng)答。因此，ATTR-CM治療領(lǐng)域存在巨大的未竟需求。
vutrisiran獲批，三雄爭(zhēng)霸局面形成
由于ATTR-CM的病理機(jī)制是由TTR解離和錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致，因此針對(duì)這種疾病治療藥物的開發(fā)主要分為穩(wěn)定TTR解離和抑制TTR合成兩種思路。2019年5月，輝瑞的復(fù)方制劑Vyndaqel（氯苯唑酸葡甲胺，tafamidis meglumine）+Vyndamax（氯苯唑酸）獲FDA批準(zhǔn)上市，這是TTR穩(wěn)定劑氯苯唑酸的2種口服制劑，能夠選擇性地與TTR結(jié)合，穩(wěn)定其四聚體結(jié)構(gòu)。
Vyndaqel的III期研究以30個(gè)月時(shí)的全因死亡率、心血管相關(guān)住院頻率為主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，試驗(yàn)組的全因死亡率和心血管相關(guān)住院頻率分別相對(duì)降低了30% 和 32% 。與安慰劑組相比，試驗(yàn)組關(guān)鍵次要終點(diǎn)6MWD（6分鐘步行距離測(cè)試）、KCCQ-OS（堪薩斯城心肌病問卷總體概要評(píng)分）有明顯改善。
之后Vyndaqel相繼在歐盟、中國(guó)等獲批。據(jù)輝瑞財(cái)報(bào)，2021-2023年Vyndaqel全球銷售額分別為20.15、24.47、33.21億美元。
2024年11月，全球第二款TTR穩(wěn)定劑獲FDA批準(zhǔn)上市，BridgeBio Pharma（以下簡(jiǎn)稱BridgeBio）宣布FDA批準(zhǔn)了其ATTR-CM新藥——Attruby（acoramidis）上市。據(jù)該藥ATTRibute-CM研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)達(dá)到所有主要終點(diǎn)，試驗(yàn)組4個(gè)主要終點(diǎn)（治療30個(gè)月時(shí)的全因死亡率、心血管事件累積發(fā)生頻率、相較于基線時(shí)NT-proBNP——一種心力衰竭相關(guān)生物標(biāo)志物及6MWD的改善情況）結(jié)果均優(yōu)于安慰劑組。30個(gè)月的治療期間，相比于安慰劑組，試驗(yàn)組的全因死亡率和心血管相關(guān)住院相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)降低了42%。相比于安慰劑組，心血管事件累積發(fā)生頻率降低了50%。
Attruby的上市，勢(shì)必對(duì)Vyndaqel的市場(chǎng)份額造成擠壓。BridgeBio曾表示，Attruby是第一個(gè)，也是唯一一個(gè)在標(biāo)簽中正式注明能幾乎/完全穩(wěn)定TTR的藥物。公司預(yù)期該藥2028年銷售額可達(dá)10億美元。
面對(duì)上述兩款強(qiáng)敵藥物，本次獲批的Amvuttra能成功突圍嗎？
強(qiáng)敵環(huán)繞，Vutrisiran勝算幾何？
Vutrisiran是一款siRNA療法，其使用Alnylam公司的增強(qiáng)穩(wěn)定性化學(xué)（ESC）-GalNAc結(jié)合物遞送平臺(tái)，具有更高的效力和高代謝穩(wěn)定性。與前兩種藥物不同，Vutrisiran通過直接靶向沉默TTR基因的mRNA，從源頭上減少TTR蛋白的生成，阻斷淀粉樣纖維的形成。
2022年6月，Vutrisiran首次獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人ATTR淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病變（ATTR-PN）。
本次適應(yīng)癥拓展獲FDA批準(zhǔn)，主要基于一項(xiàng)III期HELIOS-B研究。研究的主要終點(diǎn)是第36個(gè)月全人群的全因死亡和復(fù)發(fā)心血管（CV）事件的復(fù)合發(fā)生率。
結(jié)果顯示，在雙盲期間，總?cè)巳旱娜蛩劳龊蛷?fù)發(fā)CV事件的復(fù)合發(fā)生率顯著降低（HR=0.718，p=0.0118）；單藥治療人群（基線時(shí)未接受氯苯唑酸治療）的全因死亡和復(fù)發(fā)CV事件的復(fù)合發(fā)生率亦顯著降低（HR=0.672，p=0.0162）。
除了能從根源治療疾病外，Vutrisiran每年僅需4次皮下注射，而Bridgebio的Attruby則需每日口服兩次，輝瑞的Vyndaqel需每日一次。Vutrisiran可大大提高患者依從性。價(jià)格方面，雖然Vutrisira每年需要47.6萬美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過Vyndaqel的25萬美元和Attruby的24.4萬美元。但在適應(yīng)癥ATTR-PN領(lǐng)域，Vutrisiran的保險(xiǎn)覆蓋率約為99%的患者，其中大多數(shù)患者無需支付任何自付費(fèi)用，預(yù)計(jì)在ATTR-CM中也將實(shí)現(xiàn)類似的支付方式?；谝陨弦蛩?，Vutrisiran很可能在商業(yè)化中實(shí)現(xiàn)后來居上。
目前，已獲批的ATTR-CM治療方案已包括TTR蛋白穩(wěn)定劑和小核酸藥物。除此之外，Intellia Therapeutics的基因編輯藥物NTLA-2001在針對(duì)ATTR-CM治療中，已初露頭角。該藥通過LNP向患者肝臟細(xì)胞遞送CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，靶向敲除TTR基因，抑制TTR蛋白表達(dá)，目前已進(jìn)入臨床III期研究，基于I期優(yōu)秀數(shù)據(jù)，值得期待。
主要參考資料：
1.Alnylam announces FDA approval of vutrisiran, the first RNAi therapeutic to reduce cardiovascular death.
2.Gillmore Julian D,Judge Daniel P,Cappelli Francesco et al. Efficacy and Safety of Acoramidis in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy.[J] .N Engl J Med, 2024, 390: 132-142.
3.BridgeBio Pharma Presents Additional Clinical Outcomes Data from the Phase 3 ATTRibute-CM Study of Acoramidis in Patients with Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy (ATTR-CM). globenewswire. November 12, 2023.
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