坐擁全球藥王Keytruda的默沙東去年年底出資5.88億美元預(yù)付款和27億美元潛在里程碑收購中國禮新藥物的腫瘤免疫療法LM-299，這筆交易彰顯了當(dāng)今醫(yī)藥開發(fā)領(lǐng)域靶向PD-(L)1/ VEGF雙靶點的腫瘤學(xué)產(chǎn)品的受關(guān)注程度。PD-(L)1與VEGF（血管 內(nèi)皮生長因子）的雙特異性抗體療法被認為是未來腫瘤治療的一個重要方向，憑借其獨特的作用機制和優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)，吸引了越來越多的全球制藥企業(yè)的密切關(guān)注與競爭，而中國在這個領(lǐng)域內(nèi)扮演著非常關(guān)鍵的角色。

　　一、PD-(L)1與VEGF聯(lián)合療法的作用機制

　　PD-(L)1抑制劑通過阻斷腫瘤細胞表達的PD-L1分子與免疫細胞上PD-1受體的結(jié)合，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和攻擊功能。然而，腫瘤微環(huán)境中的血管異常發(fā)育可以抑制免疫細胞的浸潤并為腫瘤細胞提供營養(yǎng)支持。VEGF作為血管生成的主要調(diào)節(jié)因子，通過抑制VEGF，可以恢復(fù)腫瘤組織的正常血管結(jié)構(gòu)，增加免疫細胞對腫瘤的滲透，并與PD-(L)1抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用，從而增強抗腫瘤免疫反應(yīng)。

　　正因為如此，PD-(L)1與VEGF雙靶點的雙特異性抗體療法受到了廣泛關(guān)注。這類療法將免疫檢查點抑制與抗血管生成有機結(jié)合，不僅直接打擊腫瘤，還從多個角度優(yōu)化了腫瘤微環(huán)境，形成協(xié)同抗癌作用。特別是在對PD-(L)1抑制劑單藥療效不佳的患者群體中，PD-(L)1/VEGF雙特異性抗體有望大幅改善治療效果。目前，超過10款PD-(L)1/VEGF雙特異性抗體項目正處于臨床試驗階段，早期數(shù)據(jù)顯示其在多個實體瘤中的療效均令人振奮，顯示出顯著的腫瘤抑制效果和生存期延長的潛力。

　　二、中國資產(chǎn)在PD-(L)1/VEGF全球競爭格局中的地位

　　在全球范圍內(nèi)，PD-(L)1與VEGF的雙特異性抗體療法的研發(fā)進入了一個競爭白熱化的階段。多家制藥巨頭和生物科技公司紛紛加大投入，推進相關(guān)藥物的開發(fā)。

　　目前已有多項針對不同腫瘤類型的PD-(L)1與VEGF雙特異性抗體資產(chǎn)進入臨床試驗階段。其中，Summit Therapeutics和BioNTech的關(guān)鍵資產(chǎn)表現(xiàn)尤為突出。默沙東收購禮新醫(yī)藥的LM-299資產(chǎn)的交易，在一定程度上受到了Summit Therapeutics 的啟發(fā)，后者也從另一家中國公司康方生物獲得了 PD1-VEGF 藥物ivonescimab的許可。Ivonescimab的一項臨床試驗顯示，它該在治療非小細胞肺癌方面優(yōu)于 藥王Keytruda，而非小細胞肺癌是Keytruda獲批的眾多適應(yīng)癥中最重要的一項。Ivonescimab在該領(lǐng)域的勝出，顯示出了PD1-VEGF機制藥物未來“可取而代之”的潛力。

　　除了Ivonescimab之外，BioNTech的PD-L1/VEGF候選藥BNT-327在多種腫瘤和亞組中表現(xiàn)出一致的療效，尤其是在乳腺癌方面收獲了令人樂觀的數(shù)據(jù)。無獨有偶，BNT-327也是BioNTech在8億美元（額外潛在績效付款1.5億美元）收購中國企業(yè)普米斯生物技術(shù)（Biotheus）的交易中獲得的資產(chǎn)，這項交易在今年2月份正式完成。迄今為止，已有 750 多名患者在臨床試驗中接受了 BNT327 治療。目前正在進行多項臨床試驗，評估 BNT327 作為單一療法或與針對各種實體腫瘤適應(yīng)癥的不同致癌途徑的其他治療方式聯(lián)合使用的效果。多項全球試驗正在計劃中，包括三項全球臨床試驗，分別針對一線小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）和三陰性乳腺癌（TNBC）。BNT327還將與 BioNTech的ADC資產(chǎn)相結(jié)合進行開發(fā)。

　　三、全球主要PD-(L)1/VEGF管線資產(chǎn)

　　除了上述提到的Ivonescimab和BNT327之外，全球醫(yī)藥管線中還有至少11款PD-(L)1/VEGF管線資產(chǎn)，幾乎都有中國企業(yè)的“戲份”。

　　●SCTB14

　　○機制：PD-1/VEGF

　　○開發(fā)商：北京神州細胞生物技術(shù)（SinoCellTech，中國）

　　○階段：2/3期

　　○SCTB14是北京神州細胞開發(fā)的針對多種實體瘤的PD-1/VEGF資產(chǎn)，目前正在聯(lián)合培美曲塞和順鉑/卡鉑針對EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌進行2/3期研究。

　　●SSGJ-707

　　○機制：PD-1/VEGF

　　○開發(fā)商：三生制藥公司（3SBio Inc.，中國）

　　○階段：2期

　　○SSGJ-707是三生國健旗下子公司丹生醫(yī)藥的PD-1/VEGF腫瘤學(xué)資產(chǎn)，目前針對非小細胞肺癌、晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌等適應(yīng)癥進行2期臨床研究。

　　●RC148

　　○機制：PD-1/VEGF

　　○開發(fā)商：榮昌生物制藥 (RemeGen Biosciences)

　　○階段：2期

　　○RC-148是總部位于中國煙臺的榮昌生物的PD-1/VEGF資產(chǎn)，目前在針對乳腺癌進行2期開發(fā)。

　　●JS207

　　○機制：PD-1/VEGF

　　○開發(fā)商：DotBio(新加坡)/君實生物（Top Alliance，中國）

　　○階段：2期

　　○JS207是新加坡DotBio與君實生物聯(lián)合開發(fā)的PD-1/VEGF資產(chǎn)，其設(shè)計是將 DotBio 的抗 VEGF 模塊和君實生物的抗 PD-1 抗體結(jié)而成的雙特異性抗體，目前在中國針對非小細胞肺癌（晚期疾病、聯(lián)合治療、二線或以上治療、轉(zhuǎn)移性疾病、復(fù)發(fā)性）進行2期研究。

　　●Sotiburafusp alpha

　　○機制：PD-L1/VEGF

　　○開發(fā)商：華博生物醫(yī)藥技術(shù)（Huabo Biopharm，中國）

　　○階段：2期

　　○Sotiburafusp alpha是華博生物開發(fā)的靶向PD-L1/VEGF的雙特異性融合蛋白，由人源化的 VEGFR-1 胞外結(jié)構(gòu)域片段通過多肽接頭 101GGSGGSGGSGGSGGS115 與人源化 IgG1-kappa 抗人 PD-L1 重鏈變體融合而成。Sotiburafusp alfa 也是一種血管生成抑制劑。目前在美國和中國針對非小細胞肺癌和子宮內(nèi)膜癌進行2期研究。

　　●Palverafusp alpha

　　○機制：PD-L1/VEGF

　　○開發(fā)商：Instil Bio (美國)/ 宜明昂科生物醫(yī)藥技術(shù)（ImmuneOnco Biopharma，中國）

　　○階段：2期

　　○Palverafusp alpha是宜明昂科與美國Instil Bio共同開發(fā)的PD-L1/VEGF的雙特異性融合蛋白，目前針對非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、軟組織肉瘤等多種實體瘤進行2期開發(fā)。2024年8月1日，宜明昂科和與Instil Bio達成協(xié)議，后者獲得Palverafusp alpha在大中華區(qū)以外的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。宜明昂科將保留在大中華地區(qū)(包括中國臺灣、中國澳門和中國香港)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。2025年3月6日，替達派西普（timdarpacept）聯(lián)合Palverafusp alpha針對晚期惡性腫瘤的臨床試驗申請正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準。 替達派西普是中國首個進入臨床階段的SIRPα-Fc融合蛋白 ，目前與其他藥物聯(lián)合治療多種血液腫瘤和實體瘤。

　　●AP505

　　○機制：PD-L1/VEGF

　　○開發(fā)商：天士力（Tasly，中國）/AP (圓祥生命科技，中國臺灣)

　　○階段：2期

　　○AP505是中國臺灣圓祥生命科技開發(fā)的PD-L1/VEGF的雙特異性抗體，2019年授權(quán)天士力生物，后者獲得在中國大陸以及中國中國香港和中國澳門特別行政區(qū)的獨家臨床開發(fā)、生產(chǎn)和銷售權(quán)利。目前在中國大陸和中國臺灣針對結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌和肝細胞癌等多種實體瘤進行多項臨床研究。

　　●MHB039A

　　○機制：PD-1/VEGF

　　○開發(fā)商：明慧醫(yī)藥（Minghui Pharmaceutical，中國）

　　○階段：1/2期

　　○明輝醫(yī)藥研發(fā)的MHB039A是一種針對PD-1和VEGF的新型雙特異性抗體。它對PD-1和VEGF均表現(xiàn)出完全阻斷活性，且PD-1活性優(yōu)于競爭對手的抗體。獨特的分子設(shè)計增強了藥物可成性和物理化學(xué)性質(zhì)，提供了高蛋白產(chǎn)量和高穩(wěn)定性。MHB039A可與各種治療方式相結(jié)合，包括免疫腫瘤藥物、小分子抑制劑、ADC、疫苗和T細胞接合劑。

　　●LM-299

　　○機制：PD-1/VEGF

　　○開發(fā)商：默沙東/禮新醫(yī)藥（LaNova Medicines，中國）

　　○階段：1/2期

　　○LM-299是默沙東去年以5.88億美元預(yù)付款從禮新醫(yī)藥收購的PD-1/VEGF雙特異性抗體腫瘤學(xué)資產(chǎn)。LM-299 具有差異化分子設(shè)計，包括與兩個 C 端單域抗 PD-1 抗體相連的抗 VEGF 抗體，目前在中國針對實體瘤進行1期研究。

　　●AI-081

　　○機制：PD-1/VEGF

　　○開發(fā)商：昂科免疫 (Acroimmune，中國)

　　○階段：1/2期

　　○AI-081是昂科免疫（2024年9月與OncoC4合并為OncoC4 Inc.）針對 PD-1 和 VEGF 開發(fā)的潛在同類最佳雙特異性抗體，已在臨床前模型中表現(xiàn)出高效力和體內(nèi)抗腫瘤活性。AI-081 采用頭尾雙特異性配置，實現(xiàn)更強大的協(xié)同相互作用，并使用額外的 Fc 沉默突變來保護免疫效應(yīng)細胞。AI-081的IND申請于去年年底獲得FDA批準，目前針對實體瘤進行I/II期臨床研究。

　　●SG1408

　　○機制：PD-L1/VEGF

　　○開發(fā)商：尚健生物（Sumgen Biotech，中國）

　　○階段：1期

　　○SG1408是尚健生物開發(fā)的PD-L1/VEGF雙特異性抗體，目前正在中國開展用于治療晚期實體瘤的I期臨床試驗。

　　●CVL006

　　○機制：PD-L1/VEGF

　　○開發(fā)商：甫康藥業(yè)（Convalife，中國）

　　○階段：1期

　　○CVL006是甫康藥業(yè)開發(fā)的PD-L1/VEGF雙特異性抗體。與 PD-L1 抑制劑阿特珠單抗（Tecentriq）相比，CVL006 在小鼠模型中實現(xiàn)了更優(yōu)異的抗腫瘤效果，具有更大的腫瘤生長抑制和減少的血管生成。與ivonescimab相比，CVL006 在體內(nèi)表現(xiàn)出更優(yōu)異的抗腫瘤效果。

　　●CR-001 (臨床前): PD-1/VEGF; Crescent Biopharma（美國）/Paragon Therapeutics（美國）

　　●CTX-10726 (臨床前): PD-1/VEGF；Compass Therapeutics（美國）

　　●DXC023 (臨床前)：PD-1/VEGF；杭州多禧生物科技 (DAC Biotech，中國)

　　●HX016-9 (臨床前)：PD-1/VEGF；翰思艾泰生物醫(yī)藥科技（Hanx Biopharmaceuticals，中國）

　　●NY-500 (臨床前)：PD-1/VEGF；NAYA Biosciences（美國）

　　●WO2024017281 (臨床前)：PD-1/VEGF；明慧醫(yī)藥（中國）

　　●未命名 (臨床前)：PD-1/VEGF；瀚海博 欣生物技術(shù)（Biox-Vision，中國）

　　●BB-203 (臨床前)：PD-L1/VEGF；Bright Biologics（美國）

　　●HX016-7 (臨床前)：PD-L1/VEGF；翰思艾泰生物醫(yī)藥科技（Hanx Biopharmaceuticals，中國）

　　●ILB-2201 (臨床前)：PD-L1/VEGF；英諾湖醫(yī)藥（Innolake Biopharm，中國）

　　●IMM2518 (臨床前)：PD-L1/VEGF；宜明昂科生物醫(yī)藥技術(shù)（ImmuneOnco Biopharma，中國）

　　●JMB2003 (臨床前)：PD-L1/VEGF；濟民可信（Jemincare，中國）

　　●PB203 (臨床前)：PD-L1/VEGF；Panolos Bioscience（韓國）

　　●PD x VEGF Trap (臨床前)：PD-L1/VEGF；Immunowake（美國）

　　●SPX-308 (臨床前)：PD-L1/VEGF；Sparx Biopharmaceutical（美國）

　　●SPX-603 (臨床前)：PD-L1/VEGF；Sparx Biopharmaceutical（美國）

　　●WO2021244371 (臨床前)：PD-L1/VEGF；三生制藥公司（3SBio Inc.，中國）

　　●WO2024140996A (臨床前)：PD-L1/VEGF；復(fù)宏漢霖生物技術(shù)（Henlius Biotech，中國）

　　四、中國企業(yè)開發(fā)PD-(L)1/VEGF腫瘤學(xué)產(chǎn)品的積極性分析

　　PD-(L)1 x VEGF雙特異性抗體的創(chuàng)新性在于它能夠同時靶向腫瘤免疫逃逸機制（通過PD-(L)1抑制）和腫瘤血管生成（通過VEGF抑制）。這類雙特異性抗體能夠在單一分子中結(jié)合免疫調(diào)節(jié)與抗血管生成雙重效應(yīng)，相比傳統(tǒng)的組合療法，不僅可以減少藥物間相互作用帶來的副作用風(fēng)險，還能夠提供更精準的腫瘤抑制效果。中國企業(yè)看到這一類藥物的潛力，尤其針對需要改善免疫微環(huán)境的癌癥類型，如肝癌等，開發(fā)這類抗體可以提供顯著的臨床優(yōu)勢。

　　研究表明，亞洲患者群體對VEGF抑制劑的反應(yīng)率高于其他人群。中國企業(yè)認識到這一生物學(xué)特性，并希望通過開發(fā)PD-(L)1 x VEGF藥物來充分利用這一優(yōu)勢。這種組合療法不僅可以增強療效，還能更好地服務(wù)于亞洲患者，提供差異化的治療方案，尤其在肝癌和胃癌等對VEGF更為敏感的腫瘤中，PD-(L)1 x VEGF療法的潛力尤其明顯。

　　中國在特定類型癌癥（如肝癌）上有很高患者基數(shù)，而這些癌癥恰好是VEGF抑制劑被證明有效的領(lǐng)域。肝癌是中國的高發(fā)癌種，傳統(tǒng)治療選擇有限，療效不佳。因此，PD-(L)1 x VEGF這種組合療法，尤其在晚期肝癌中的應(yīng)用，具有明顯的臨床價值。通過聚焦這一特定的患者群體，中國企業(yè)可以在較短時間內(nèi)展示藥物的療效，從而迅速推進臨床進展。

　　PD-(L)1類藥物作為單藥療法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，特別是在肺癌等常見癌種中，但其療效在低PD-L1表達的患者中有限。而且PD-(L)1類藥物市場已經(jīng)趨于飽和，通過開發(fā)具有更廣泛和精準應(yīng)用的雙特異性抗體，中國企業(yè)能夠有效差異化，避開傳統(tǒng)PD-(L)1療法的激烈競爭。預(yù)計2027年P(guān)D-(L)1的市場規(guī)?？赡艹^600 億美元，而PD-(L)1 x VEGF未來具有取代PD-(L)1龍頭地位的潛力。

　　五、雙/多特異性抗體研究未來展望

　　放眼未來，雙特異性抗體有望打破單藥治療在針對某些適應(yīng)癥亞群患者時療效不佳的桎梏，尤其是對于對現(xiàn)有單一靶點治療反應(yīng)不理想的患者。通過同時靶向多個通路，雙特異性抗體能夠?qū)崿F(xiàn)更全面的腫瘤抑制效果，減少腫瘤的免疫逃逸機制。這不僅使得 PD-(L)1 x VEGF 類藥物備受矚目，也為未來免疫腫瘤學(xué)療法的多樣化發(fā)展鋪平了道路。

　　除了 PD-(L)1 x VEGF 這一備受關(guān)注的雙特異性組合，免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域還在快速推進 PD-(L)1 與其他免疫檢查點如 CTLA-4、LAG3 等靶點的雙特異性和多特異性抗體藥物的研究。CTLA-4 與 PD-(L)1 聯(lián)合靶向可以增強 T 細胞的活性和持久性，LAG3 的抑制則能夠進一步激活耗竭狀態(tài)的 T 細胞，使得腫瘤對免疫療法的耐藥性得以克服。除此之外，幾十個新的靶點也在不斷被探索，目標是進一步改善現(xiàn)有免疫療法在不同腫瘤類型和亞群中的療效。

　　這些雙特異性和多特異性抗體的研究進展，將有望顯著擴展免疫治療的適用范圍，尤其是對那些目前對免疫療法不敏感的腫瘤亞群或?qū)我?a href="http://www.xinluzhaoming.com/news/show-277386.html" target="_blank" rel="noopener">靶向藥物產(chǎn)生耐藥的患者。未來，這些創(chuàng)新療法有可能成為標準療法的補充甚至替代，為腫瘤治療帶來新的突破，中國企業(yè)在這一領(lǐng)域大有可為。

　　參考資料：

　　1.BioNTech Completes Acquisition of Biotheus. BioNTech Press Release. 03 .02 .2025.

　　2.Herper, M. et al. Merck licenses Chinese cancer drug, searching for next Keytruda blockbuster. STAT. 14. 11. 2025.

　　3.Minghui Pharmaceutical Announces Promising Initial Results from Phase I Clinical Trial of MHB039A, a Novel PD-1 x VEGF Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Solid Tumors. Biospace. 06. 11. 2024.

　　4.OncoC4 Announces FDA Clearance of IND Application for Potential Best-in-Class PD-1/VEGF Bispecific AI-081 in Advanced Solid Tumors. Globe Newswire. 02. 12. 2024.

　　5.Wang, C. et al. A Novel Bispecific Antibody CVL006 Superior to AK112 for Dual Targeting of PD-L1 and VEGF in Cancer Therapy. bioRxiv 2024.12.05.627108; doi: https://doi.org/10.1101/2024.12.05.627108

　　6.Pannu, A. PD-(L)1 x VEGF global competitive landscape. Sleuth. 20. 03. 2025.