前言

       2025年5月7日，阿斯利康與第一三共聯(lián)合宣布，其ADC藥物Enhertu（德曲妥珠單抗）在III期DESTINY-Breast11研究中取得突破：針對高風(fēng)險(xiǎn)HER2陽性早期乳腺癌患者，Enhertu聯(lián)合THP方案顯著提升病理完全緩解（pCR）率，且安全性優(yōu)于傳統(tǒng)化療。

       pCR率顯著提升：Enhertu如何突破化療瓶頸？

       在乳腺癌治療領(lǐng)域，DESTINY-Breast11研究是一項(xiàng)具有重要意義的III期臨床試驗(yàn)，其針對高風(fēng)險(xiǎn)HER2陽性早期乳腺癌患者展開。研究結(jié)果顯示，Enhertu（德曲妥珠單抗）聯(lián)合THP（紫杉醇、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）方案，相較于標(biāo)準(zhǔn)化療方案劑量密集型多柔比星和環(huán)磷酰胺聯(lián)合THP（即ddAC-THP），在提升病理完全緩解（pCR）率上成果顯著，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。pCR意味著治療后在切除的乳腺組織和淋巴結(jié)中未發(fā)現(xiàn)浸潤性癌細(xì)胞，這一結(jié)果表明更多患者術(shù)后可能無需遭受殘留病灶的困擾。

       當(dāng)前，在HER2陽性早期乳腺癌的新輔助治療中，標(biāo)準(zhǔn)化療方案通常依賴蒽環(huán)類藥物，常見的如多柔比星、表柔比星等。這些方案在乳腺癌治療中應(yīng)用廣泛，例如標(biāo)準(zhǔn)AC方案（阿霉素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用，每兩周給藥一次，連續(xù)6個(gè)療程），以及在DESTINY-Breast11研究中作為對照的ddAC-THP方案等。然而，這類方案存在明顯局限性。一方面，近50%接受新輔助治療的患者無法達(dá)到pCR，使得患者仍面臨疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，蒽環(huán)類藥物具有心臟毒性等長期風(fēng)險(xiǎn)，其心臟毒性可分為急性（常在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)病例表現(xiàn)心包炎和急性左心衰）、慢性（在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰）和遲發(fā)性（在化療后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)心衰、心肌病及心律失常等）。這些毒性限制了藥物的長期使用，對患者的生活質(zhì)量和長期健康產(chǎn)生不利影響。

       Enhertu作為一款靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），為解決上述問題帶來了新的希望。其獨(dú)特的作用機(jī)制使其能夠突破化療瓶頸。Enhertu由人源化抗HER2單克隆抗體、四肽可裂解連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）組成。抗體部分能夠特異性識別并結(jié)合癌細(xì)胞表面的HER2受體，精準(zhǔn)定位腫瘤細(xì)胞。當(dāng)藥物與腫瘤細(xì)胞上的HER2受體結(jié)合后，經(jīng)過內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，連接子被腫瘤細(xì)胞內(nèi)的溶酶體酶裂解，釋放出具有膜通透性的DXd。這種精準(zhǔn)遞送的方式，使得化療藥物能夠直擊癌細(xì)胞，同時(shí)減少了對正常組織的損傷，降低了全身毒副反應(yīng)，有望成為替代蒽環(huán)類藥物的新選擇，為HER2陽性早期乳腺癌患者帶來更好的治療效果和生存希望。

       安全性優(yōu)勢：間質(zhì)性肺病風(fēng)險(xiǎn)可控，治療耐受性更優(yōu)

       在安全性方面，DESTINY-Breast11研究為我們帶來了令人安心的消息。該研究證實(shí)，Enhertu聯(lián)合THP治療方案與傳統(tǒng)ddAC-THP方案相比，展現(xiàn)出了更優(yōu)的安全性。兩組的間質(zhì)性肺?。↖LD）發(fā)生率經(jīng)獨(dú)立裁決委員會判定后相當(dāng)，并且未出現(xiàn)新的安全問題。

       間質(zhì)性肺病是癌癥治療過程中需要重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)之一，它可能會對患者的呼吸功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響，進(jìn)而降低患者的生活質(zhì)量和治療依從性。在過往的一些藥物治療研究中，間質(zhì)性肺病的發(fā)生成為了限制藥物使用的重要因素。而在本次研究中，Enhertu聯(lián)合組并未在間質(zhì)性肺病的發(fā)生上給患者帶來額外的風(fēng)險(xiǎn)，這無疑為其臨床應(yīng)用增添了重要的安全保障。

       回顧傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物，其心臟毒性問題一直是臨床應(yīng)用中的一大難題。蒽環(huán)類藥物的心臟毒性呈進(jìn)展性與不可逆性，且從第1次使用時(shí)就可能對心臟造成損傷。其慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)，低劑量使用也可能引起心臟毒性，并且不存在絕 對安全劑量，個(gè)體差異明顯。這種心臟毒性不僅限制了蒽環(huán)類藥物的長期使用，還可能導(dǎo)致患者在治療后數(shù)年出現(xiàn)心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等嚴(yán)重后果。例如，有研究表明，阿霉素累積劑量為400mg/m2時(shí)，心衰發(fā)生率為3%-5%；當(dāng)累積劑量達(dá)到550mg/m2時(shí)，心衰發(fā)生率上升至7%-26%。

       與之相比，Enhertu作為一種抗體偶聯(lián)藥物，憑借其獨(dú)特的ADC技術(shù)優(yōu)勢，在全身毒副反應(yīng)上更具可控性。其精準(zhǔn)的靶向遞送機(jī)制，使得細(xì)胞毒性藥物能夠更有效地作用于癌細(xì)胞，同時(shí)減少了對正常組織，尤其是心臟等重要器官的損傷。這種作用機(jī)制從根本上降低了像傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物那樣因廣泛的全身毒性而導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，提高了患者對治療的耐受性。

       此外，在次要終點(diǎn)無事件生存期（EFS）上，Enhertu聯(lián)合THP也表現(xiàn)出早期積極趨勢。無事件生存期是指從隨機(jī)化開始至出現(xiàn)任何事件（如疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡等）的時(shí)間，它是評估癌癥治療效果的重要指標(biāo)之一。雖然目前該數(shù)據(jù)尚未成熟，但早期的積極趨勢已經(jīng)顯示出Enhertu聯(lián)合治療方案在降低患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、延長患者無病生存時(shí)間方面的潛在優(yōu)勢。這一趨勢進(jìn)一步支持了Enhertu聯(lián)合THP方案的臨床價(jià)值，為高風(fēng)險(xiǎn)HER2陽性早期乳腺癌患者提供了“強(qiáng)效+低毒”的雙重保障，使患者在獲得有效治療的同時(shí)，能夠減少因治療不良反應(yīng)帶來的痛苦，提高生活質(zhì)量。

       從晚期到早期：Enhertu能否開啟乳腺癌“治愈”新紀(jì)元？

       在乳腺癌治療的漫漫征程中，Enhertu（德曲妥珠單抗）已經(jīng)在HER2陽性晚期乳腺癌領(lǐng)域穩(wěn)穩(wěn)確立了其重要地位。在DESTINY-Breast03研究中，針對既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，Enhertu較恩美曲妥珠單抗（T-DM1）顯著降低了患者67%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到28.8個(gè)月，而T-DM1組僅為6.8個(gè)月；在總生存期（OS）方面，Enhertu也展現(xiàn)出優(yōu)勢，降低了患者36%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。這些卓越的數(shù)據(jù)，使其成為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的新標(biāo)準(zhǔn)，為眾多晚期患者帶來了新的希望和更長的生存時(shí)間。

       而此次DESTINY-Breast11研究的III期成功，無疑是Enhertu發(fā)展歷程中的又一關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)，標(biāo)志著其朝著早期治療領(lǐng)域邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。若Enhertu能夠憑借此研究結(jié)果獲批用于HER2陽性早期乳腺癌的新輔助治療，它極有可能成為首個(gè)獲此殊榮的HER2ADC藥物。這一突破將具有深遠(yuǎn)的影響，有望徹底改寫HER2陽性早期乳腺癌的臨床治療指南。

       阿斯利康腫瘤血液研發(fā)執(zhí)行副總裁SusanGalbraith指出，DESTINY-Breast11研究中觀察到的pCR率的顯著提升，與患者長期預(yù)后的改善密切相關(guān)。在乳腺癌治療中，實(shí)現(xiàn)pCR一直被視為評估治療效果和預(yù)測患者預(yù)后的重要指標(biāo)。更高的pCR率意味著更多的患者在手術(shù)前能夠使腫瘤細(xì)胞完全消失，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，提高長期生存率。

       第一三共在全球范圍內(nèi)圍繞Enhertu展開的一系列布局，也為整個(gè)ADC賽道注入了新的活力和動力。第一三共在ADC藥物研發(fā)領(lǐng)域不斷投入，憑借其獨(dú)特的技術(shù)平臺和創(chuàng)新的研發(fā)思路，使得Enhertu在多個(gè)癌種的治療中展現(xiàn)出潛力。除了乳腺癌，Enhertu在胃癌、肺癌等疾病領(lǐng)域也有令人矚目的表現(xiàn)。這種廣泛的布局和探索，激發(fā)了全球各大藥企在ADC領(lǐng)域的競爭與合作，促使更多的科研力量投入到ADC藥物的研發(fā)和創(chuàng)新中，推動整個(gè)行業(yè)不斷向前發(fā)展。

       結(jié)語

       Enhertu的III期成功，不僅是HER2陽性乳腺癌治療的里程碑，更揭示了ADC藥物在早期疾病中的巨大潛力。從晚期“救火”到早期“防火”，這一跨越或?qū)⒋蠓档蛷?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，重塑治療格局。然而，其長期生存數(shù)據(jù)、可及性及成本問題仍需時(shí)間驗(yàn)證。若后續(xù)適應(yīng)癥拓展順利，Enhertu有望成為乳腺癌全程管理的核心武器，為全球患者點(diǎn)亮“治愈”曙光。

       參考：公開資料整理