2025年AACR大會(huì)上，ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）再次成為全球癌癥研究的焦點(diǎn)。在這場國際頂級(jí)學(xué)術(shù)舞臺(tái)上，中國藥企以近三分之二的項(xiàng)目，強(qiáng)勢占據(jù)半壁江山——從CDH17、FGFR2b等新靶點(diǎn)，到雙抗、雙毒素等前沿技術(shù)，國產(chǎn)ADC正從“跟隨者”邁向“定義者”。輝瑞、阿斯利康等跨國巨頭亦不甘示弱，重金押注ADC賽道。中國創(chuàng)新藥如何在靶點(diǎn)、技術(shù)與商業(yè)化的多維戰(zhàn)爭中突圍？

       一、靶點(diǎn)新賽道

       （一）HER2之后，路在何方？

       在ADC藥物研發(fā)的版圖中，HER2靶點(diǎn)無疑是最早被廣泛關(guān)注且成果豐碩的領(lǐng)域。自第一款HER2ADC藥物獲批以來，眾多藥企紛紛布局，試圖在這一賽道分得一杯羹。截至目前，已有多款HER2ADC藥物上市，如恩美曲妥珠單抗、德曲妥珠單抗等，這些藥物在HER2陽性腫瘤治療中展現(xiàn)出顯著療效，極大地改變了臨床治療格局。

       然而，隨著越來越多產(chǎn)品的涌入，HER2靶點(diǎn)ADC市場競爭愈發(fā)激烈，后來者想要突出重圍變得異常艱難。一方面，頭部產(chǎn)品憑借先發(fā)優(yōu)勢和卓越療效，已在市場上占據(jù)了較大份額，建立起了較高的品牌壁壘；另一方面，相似的作用機(jī)制和靶點(diǎn)，使得新研發(fā)的HER2ADC藥物很難在療效和安全性上實(shí)現(xiàn)質(zhì)的突破，同質(zhì)化競爭嚴(yán)重。

       在這樣的背景下，尋找新的靶點(diǎn)成為國產(chǎn)ADC破局的關(guān)鍵所在。新靶點(diǎn)的探索不僅能夠避免與國際藥企在熱門靶點(diǎn)上的正面競爭，還能挖掘未被滿足的臨床需求，為癌癥患者帶來更多治療選擇，開辟國產(chǎn)ADC研發(fā)的新賽道。

       （二）CDH17：“中國特色”癌種新希望

       CDH17，作為鈣粘連蛋白家族的重要成員，在腫瘤領(lǐng)域逐漸嶄露頭角。它主要在胃腸道組織中表達(dá)，而在胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，這一特性使其成為極具潛力的腫瘤治療靶點(diǎn)。尤其對(duì)于中國這樣的消化道腫瘤高發(fā)國家，CDH17靶點(diǎn)的ADC藥物研發(fā)具有重要的臨床意義和戰(zhàn)略價(jià)值。

       先聲藥業(yè)、宜聯(lián)生物等國內(nèi)藥企敏銳地捕捉到了這一機(jī)遇，積極布局CDH17ADC藥物研發(fā)。從臨床前數(shù)據(jù)來看，這些產(chǎn)品展現(xiàn)出了令人期待的潛力。宜聯(lián)生物的YL217采用新一代腫瘤微環(huán)境可激活的新型毒素連接子平臺(tái)技術(shù)（T-MALIN^®）開發(fā)而成，在CDH17表達(dá)水平從低到高的細(xì)胞系和人源異種移植小鼠模型中，均表現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤消退效果和良好的耐受性。猴體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，YL217高度穩(wěn)定，在血液循環(huán)中釋放的有效載荷不到0.1%（摩爾比），這一數(shù)據(jù)不僅證明了其安全性，也為其臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

       先聲藥業(yè)的相關(guān)產(chǎn)品也在臨床前研究中表現(xiàn)出對(duì)CDH17陽性腫瘤細(xì)胞的高特異性結(jié)合和殺傷能力，有望為胃癌、肝癌等患者帶來新的治療希望。這些研究結(jié)果表明，CDH17ADC藥物針對(duì)“中國特色”高發(fā)癌種具有獨(dú)特優(yōu)勢，能夠更精準(zhǔn)地靶向腫瘤細(xì)胞，提高治療效果，同時(shí)減少對(duì)正常組織的損傷。

       （三）FGFR2b：優(yōu)化之路

       FGFR2b是上皮來源組織中表達(dá)的一種跨膜酪氨酸激酶受體，其信號(hào)通路失調(diào)與多種癌癥的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，如乳腺癌、胃癌等。針對(duì)FGFR2b靶點(diǎn)開發(fā)ADC藥物，理論上能夠有效阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移信號(hào)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。然而，傳統(tǒng)FGFR靶點(diǎn)藥物在臨床應(yīng)用中面臨著嚴(yán)重的副作用問題，如角膜毒性等，這在一定程度上限制了其進(jìn)一步發(fā)展。

       百濟(jì)神州、華東醫(yī)藥等國內(nèi)藥企在FGFR2bADC藥物研發(fā)過程中，通過優(yōu)化抗體骨架，成功解決了這一難題。以百濟(jì)神州的BG-C137為例，該產(chǎn)品采用了差異化的抗體骨架，搭載拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑作為有效載荷，DAR值為8。獨(dú)特的設(shè)計(jì)使得BG-C137不僅具有強(qiáng)大旁觀者效應(yīng)，可解決腫瘤異質(zhì)性問題，同時(shí)配體阻斷作用較弱，不會(huì)產(chǎn)生靶向角膜毒性。目前，BG-C137正在開展治療實(shí)體瘤的I期臨床實(shí)驗(yàn)，初步數(shù)據(jù)顯示其在乳腺癌、胃癌等腫瘤模型中具有良好的治療效果和安全性，為FGFR2bADC藥物的臨床應(yīng)用開辟了新路徑。

       華東醫(yī)藥的相關(guān)產(chǎn)品也在通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化和工藝改進(jìn)，提高藥物的特異性和安全性，降低副作用風(fēng)險(xiǎn)。這些企業(yè)的探索和創(chuàng)新，不僅為FGFR2bADC藥物的發(fā)展提供了寶貴經(jīng)驗(yàn)，也為乳腺癌、胃癌等患者帶來了更安全、有效的治療選擇。

       二、技術(shù)革新：重塑ADC格局

       （一）雙抗ADC：1+1>2的奧秘

       傳統(tǒng)ADC藥物通過單克隆抗體將細(xì)胞毒性藥物靶向遞送至腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)打擊。然而，隨著研究的深入和臨床應(yīng)用的推廣，傳統(tǒng)ADC在面對(duì)腫瘤異質(zhì)性和耐藥性等問題時(shí)，逐漸暴露出一些局限性。腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性使得單一靶點(diǎn)的ADC難以覆蓋所有腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致部分腫瘤細(xì)胞逃逸治療；而長期使用ADC藥物會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥機(jī)制，降低治療效果。

       雙抗ADC的出現(xiàn)，為解決這些問題提供了新的思路。從作用機(jī)制上看，雙抗ADC的雙靶點(diǎn)特性能夠增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性識(shí)別和結(jié)合能力，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取效率。以恒瑞醫(yī)藥的EGFR/c-Met雙抗ADC為例，該產(chǎn)品能夠同時(shí)阻斷EGFR和c-Met這兩條與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的信號(hào)通路，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。EGFR信號(hào)通路在多種腫瘤細(xì)胞中過度激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移；c-Met信號(hào)通路則與腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥密切相關(guān)。通過同時(shí)靶向這兩個(gè)靶點(diǎn)，恒瑞的雙抗ADC能夠更全面地抑制腫瘤細(xì)胞的生長和擴(kuò)散，提高治療效果。

       信達(dá)生物的TROP-2/PD-L1雙抗ADC同樣展現(xiàn)出了強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)。TROP-2在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，是ADC藥物的重要靶點(diǎn)之一；PD-L1則是免疫檢查點(diǎn)蛋白，在腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞上表達(dá)，通過與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活性，從而幫助腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。信達(dá)生物的TROP-2/PD-L1雙抗ADC巧妙地將TROP-2介導(dǎo)的腫瘤殺傷與PD-L1免疫檢查點(diǎn)阻斷功能整合在一個(gè)分子中，不僅能夠直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還能激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力。

       （二）雙毒素ADC：雙重打擊，雙倍療效？

       雙毒素ADC作為ADC技術(shù)領(lǐng)域的又一創(chuàng)新突破，近年來吸引了眾多科研人員和藥企的關(guān)注。其作用機(jī)制是在同一抗體上偶聯(lián)兩種不同作用機(jī)制的細(xì)胞毒性藥物，通過雙毒素的協(xié)同作用，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的多維度、協(xié)同化殺傷。這種獨(dú)特的設(shè)計(jì)理念旨在克服單毒素ADC在治療過程中可能出現(xiàn)的耐藥問題，提高藥物的療效和持久性。

       康弘藥業(yè)的KH815是全球進(jìn)展最快的雙毒素ADC之一， KH815以TROP2抗體hRS7為骨架，搭載了拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑和RNA聚合酶II抑制劑兩種有效載荷。拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑能夠抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成和修復(fù)，導(dǎo)致DNA斷裂，從而阻止腫瘤細(xì)胞的增殖；RNA聚合酶II抑制劑則主要作用于腫瘤細(xì)胞的RNA合成過程，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，從源頭上抑制腫瘤細(xì)胞的生長和存活。這兩種毒素作用于腫瘤細(xì)胞的不同生物過程，形成了強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)。

       在體外藥效研究中，KH815對(duì)TROP2不同表達(dá)水平的腫瘤細(xì)胞，均具有納摩爾級(jí)別的殺傷活性，展現(xiàn)出了強(qiáng)大的腫瘤殺傷能力。體內(nèi)藥效研究進(jìn)一步證實(shí)了其卓越的療效，在多個(gè)瘤種的CDX模型和PDX模型中，KH815均表現(xiàn)出劑量依賴的抑制腫瘤生長作用，并且在多個(gè)喜樹堿類ADC耐藥的CDX和PDX模型中顯示出抗腫瘤作用。這一結(jié)果表明，KH815不僅能夠有效治療TROP2陽性腫瘤，還能夠克服傳統(tǒng)單毒素ADC可能出現(xiàn)的耐藥問題，為腫瘤患者提供了更有效的治療選擇。

       三、MNC的ADC棋局

       在ADC藥物研發(fā)的國際舞臺(tái)上，跨國藥企（MNC）憑借其雄厚的資金實(shí)力、先進(jìn)的技術(shù)平臺(tái)和豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，一直占據(jù)著重要地位。輝瑞和阿斯利康作為全球制藥巨頭，在ADC領(lǐng)域的布局和研發(fā)進(jìn)展備受關(guān)注，他們的一舉一動(dòng)都深刻影響著ADC市場的格局和發(fā)展趨勢。

       輝瑞在ADC領(lǐng)域的戰(zhàn)略布局堪稱大刀闊斧。2023年，輝瑞以430億美元的巨額資金收購了Seagen，這一舉措震驚了整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)。Seagen作為ADC領(lǐng)域的先驅(qū)企業(yè)，擁有深厚的技術(shù)底蘊(yùn)和豐富的產(chǎn)品管線，其多款A(yù)DC產(chǎn)品已獲批上市，在市場上取得了顯著的商業(yè)成功。通過此次收購，輝瑞一舉獲得了Seagen的ADC技術(shù)平臺(tái)和多個(gè)臨床階段的產(chǎn)品，迅速擴(kuò)充了自身在ADC領(lǐng)域的實(shí)力，成為擁有最多已上市ADC產(chǎn)品的企業(yè)。

       在收購Seagen后，輝瑞并未停下腳步，繼續(xù)積極布局ADC研發(fā)。2025年AACR年會(huì)上，輝瑞展示了從諾納生物引進(jìn)的HBM9033（MSLNADC）的臨床前數(shù)據(jù)，引發(fā)了廣泛關(guān)注。HBM9033是一款靶向人間皮素（MSLN）的ADC，由人源IgG1單抗與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑偶聯(lián)而成，平均DAR值為8。臨床前研究表明，HBM9033在多種腫瘤細(xì)胞系和患者來源的異種移植模型中表現(xiàn)出色，展現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性和良好的安全性。在卵巢癌、肺癌和結(jié)直腸癌等模型中，HBM9033的療效優(yōu)于有效載荷為DM4的基準(zhǔn)ADC；在由混合MSLN陽性和MSLN陰性細(xì)胞組成的異源異種移植模型中，HBM9033也表現(xiàn)出了更高的旁觀者活性，能夠更有效地殺傷腫瘤細(xì)胞。這些數(shù)據(jù)充分展示了HBM9033的潛力，有望成為治療實(shí)體瘤的有力武器。

       阿斯利康在ADC領(lǐng)域同樣表現(xiàn)出色，其與第一三共合作開發(fā)的德曲妥珠單抗（T-DXd）已在多個(gè)國家和地區(qū)獲批上市，成為HER2陽性腫瘤治療的重要藥物。近年來，阿斯利康加大了在自研ADC產(chǎn)品上的投入和研發(fā)力度，取得了一系列重要進(jìn)展。2025年AACR年會(huì)上，阿斯利康首次公布了AZD0516的臨床前數(shù)據(jù)。AZD0516是全球唯一在研（處于積極狀態(tài)）的靶向六跨膜前列腺上皮抗原2（STEAP2）的ADC，通過可裂解連接子將STEAP2單抗與拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑依沙替康偶聯(lián)而成。體外實(shí)驗(yàn)顯示，AZD0516半抑制濃度（IC50）在低nM（摩爾濃度）范圍，且可誘導(dǎo)單鏈和雙鏈DNA斷裂，表明其具有強(qiáng)大的腫瘤殺傷能力。小鼠血漿藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，該產(chǎn)品連接子-有效載荷結(jié)合對(duì)抗體清除的影響極小，同時(shí)可以保持較高的血漿穩(wěn)定性，這為其在體內(nèi)的有效作用提供了保障。在前列腺癌細(xì)胞系和患者來源的異種移植模型中，AZD0516單藥治療可獲得持續(xù)的腫瘤緩解，展現(xiàn)出了良好的治療效果和應(yīng)用前景。

       四、思考

       國產(chǎn)ADC因新靶點(diǎn)出現(xiàn)迎來發(fā)展機(jī)遇，但眾多藥企涌入導(dǎo)致靶點(diǎn)扎堆問題日益凸顯，成為行業(yè)發(fā)展?jié)撛陔[患。以CDH17和FGFR2b靶點(diǎn)為例，證實(shí)有針對(duì)“中國特色”高發(fā)癌種潛力后，吸引大量藥企布局，相關(guān)項(xiàng)目數(shù)量急劇增加。

       靶點(diǎn)扎堆極可能重演HER2靶點(diǎn)的內(nèi)卷困境，大量企業(yè)集中同一靶點(diǎn)研發(fā)，會(huì)造成研發(fā)資源浪費(fèi)，加劇市場競爭。多個(gè)產(chǎn)品相近時(shí)間入市，市場飽和度迅速提高、產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重，企業(yè)需投入更多資金精力競爭，易導(dǎo)致研發(fā)成本失控、利潤空間壓縮，部分企業(yè)甚至被迫退出市場，造成資源浪費(fèi)和行業(yè)不穩(wěn)定。

       為避免困境，藥企選靶點(diǎn)應(yīng)更理性謹(jǐn)慎，充分評(píng)估臨床價(jià)值、市場潛力和競爭態(tài)勢，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，挖掘潛在靶點(diǎn)，合理研發(fā)布局，推動(dòng)ADC行業(yè)健康發(fā)展。

       臨床轉(zhuǎn)化中，療效和安全性是關(guān)鍵，需大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。臨床前研究條件理想，動(dòng)物模型無法完全模擬人類疾病的復(fù)雜與個(gè)體差異，真實(shí)臨床環(huán)境下患者因素多樣，會(huì)導(dǎo)致藥物療效和安全性出現(xiàn)差異，藥物長期安全性也需重點(diǎn)關(guān)注。

       國內(nèi)藥企在ADC藥物商業(yè)生態(tài)構(gòu)建上，和國際巨頭第一三共比有短板。第一三共圍繞德曲妥珠單抗（T-DXd）打造“ADC+聯(lián)用”生態(tài)系統(tǒng)，探索其與多種藥物的聯(lián)合療法，在臨床研究中展現(xiàn)協(xié)同增效抗腫瘤作用，拓展市場空間；還布局伴隨診斷，開發(fā)精準(zhǔn)試劑篩選適合患者，助力產(chǎn)品商業(yè)化。

       反觀國內(nèi)藥企，聯(lián)合療法和伴隨診斷布局滯后，研發(fā)時(shí)多關(guān)注藥物本身，對(duì)聯(lián)合療法探索不深入、缺規(guī)劃，部分藥企沒意識(shí)到伴隨診斷重要性，或因技術(shù)、資金受限未開展相關(guān)工作，導(dǎo)致商業(yè)化中難以發(fā)揮產(chǎn)品優(yōu)勢，競爭力弱。

       為補(bǔ)齊短板，國內(nèi)藥企要加大在聯(lián)合療法和伴隨診斷領(lǐng)域的投入布局。聯(lián)合療法上，加強(qiáng)與其他藥企、科研機(jī)構(gòu)合作，開展多中心前瞻性試驗(yàn)，探索協(xié)同機(jī)制和最佳方案，積極參與國際合作；伴隨診斷方面，與專業(yè)診斷公司合作，同步研發(fā)和上市精準(zhǔn)診斷產(chǎn)品，完善商業(yè)生態(tài)，提升競爭力

       結(jié)語

       AACR2025見證了中國ADC從“量變”到“質(zhì)變”的跨越——靶點(diǎn)創(chuàng)新、技術(shù)突破、國際化合作，每一步都踩準(zhǔn)了全球抗癌戰(zhàn)爭的節(jié)奏。然而，靶點(diǎn)扎堆、臨床轉(zhuǎn)化與生態(tài)短板仍是懸頂之劍。未來，國產(chǎn)ADC若想真正“稱王”，需在源頭創(chuàng)新（如AI設(shè)計(jì)、新型毒素）、臨床策略（聚焦未滿足需求）與全球化布局上三箭齊發(fā)。

       參考資料：2025 AACR