在藥物研發(fā)的浩瀚星空中，極性表面積（PSA）如同一顆璀璨的明星，引領著科學家們探索新藥分子的奧秘。作為分子表面極性部分的面積總和，PSA不僅關乎化合物的多個成藥性性質，更是藥物化學優(yōu)化過程中的重要指導因素。
在早期的定量結構-活性關系研究文獻中，Van de Waterbeemd和Kansy首次將PSA（極性表面積）概念用于預測吸收、分布、代謝、排泄和毒性（ADMET）相關性質。后續(xù)有研究者Palm以及同事提出動態(tài)PSA（PSAd），但是計算PSAd非常耗時。Kelder等創(chuàng)造了靜態(tài)PSA，計算更快，并通過驗證PSAd與單構象PSA值之間存在極好的相關性（r2=0.956）。2000年Ertl及其同事發(fā)表了他們的計算拓撲PSA的方法：TPSA。TPSA計算非常快，每秒可以處理數(shù)千種化合物，這使得在合理的時間內對極其龐大的（虛擬）集合進行分析成為可能?？焖偌由掀錅蚀_性，使得TPSA成為大多數(shù)研究人員進行PSA計算的首選方法。
TPSA到底與化合物的成藥性有什么關系呢？讓我們通過幾個生動的案例來一探究竟！
>>TPSA與腸道細胞滲透性和血腦屏障滲透性具有線性關系
通過2023年文獻《Design Principles for Balancing Lipophilicity and Permeability in beyond Rule of 5 Space》中分享的27個化合物進行分析，采用optADMET的“圖例顯示”功能，呈現(xiàn)出TPSA與Caco-2細胞滲透性、Peff細胞滲透性和LogBB血腦屏障滲透性有明顯的負相關性（圖1）。這一規(guī)律表明：降低TPSA值可顯著提升化合物的膜穿透能力。
圖1 TPSA分別與Caco-2、Peff、LogBB相關性
圖片來源：AI成藥性預測平臺(optADMET)
>>TPSA在篩選一個良好口服生物利用度的化合物中發(fā)揮著重要作用
默克的科學家在開發(fā)治療偏頭痛的CGRP受體拮抗時，結合PSA作為膜滲透性的指標參數(shù)，成功設計出了口服生物可用的螺環(huán)羥基脲降鈣素基因相關肽（CGRP）拮抗劑。這一成果，不僅驗證了TPSA在新藥研發(fā)中的重要作用，更為其他藥物的研發(fā)提供了寶貴的借鑒。圖2為研究過程中的三個重點化合物，化合物9為高通量篩選出的Hits，通過減少PSA增加良好口服吸收的可能性，獲得臨床候選化合物8。optADMET預測數(shù)據(jù)顯示，化合物8的TPSA明顯低于化合物9，膜滲透性參數(shù)Caco-2和MDCK明顯升高，小腸滲透性Peff也明顯升高，說明較低的TPSA與良好的膜滲透性有關。
圖2 化合物8、化合物9、化合物10的活性、PSA以及口服可能性的對比圖
圖片來源：參考文獻[1]
圖3 optADMET對于化合物8、化合物9、化合物10成藥性性質結果預測
圖片來源：AI成藥性預測平臺(optADMET)
>>PSA可助力獲得高血腦屏障滲透性的EGFR變體抑制劑
近60%的膠質母細胞瘤表達表皮生長因子受體（EGFR）變體，然而目前獲批的EGFR抑制劑都無法通過血腦屏障（BBB）?？茖W家們通過降低TPSA，成功獲得了高透腦性高活性的候選化合物JCN037。這一發(fā)現(xiàn)，為治療膠質母細胞瘤等腦部疾病提供了新的希望。
圖4 optADMET對于erlotinib、lapatinib、JCN037的成藥性性質結果預測，JCN037的TPSA明顯降低，LogBB明顯升高
圖片來源：AI成藥性預測平臺(optADMET)
圖5 erlotinib、lapatinib和JCN037血腦滲透性試驗數(shù)值
圖片來源：參考文獻[3]
作為化合物的分子特征描述符，PSA與化合物的滲透、吸收以及血腦屏障滲透性有直接的關系。與其他深奧的計算衍生描述符相比，PSA的一大優(yōu)勢在于化學家很容易通過改變化合物來調整其值。此外，PSA計算方便快速，已經成為藥物化學家設計分子時不可或缺的工具。
然而，我們也要清醒地認識到，僅靠PSA達到一個理想的值并不能保證藥物設計的成功。藥物研發(fā)是一個復雜而漫長的過程，需要綜合考慮多種因素。因此，在藥物設計的過程中，我們不僅要關注PSA等分子性質，還要結合其他因素如logP、logD和酸堿解離常數(shù)（pKa）等進行綜合評估。
通過各種方式評估化合物的成藥性是藥物發(fā)現(xiàn)過程的關鍵步驟。目前，藥物研究科學家們普遍認為，成藥性質的篩選應該在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段進行（最好與功效篩選同時進行），以指導藥物化學家和項目團隊順利通過hit-to-lead和lead優(yōu)化階段。
天智藥成團隊開發(fā)的optADMET成藥性預測平臺是一款功能強大的分子成藥性預測工具，利用人工智能預測模型從分子結構出發(fā)全面呈現(xiàn)出一種新化學物質的潛在ADMET成藥性參數(shù)：從簡單的物理化學性質（如氫鍵能力、分子質量、溶解度和親脂性等）到完整的ADMET參數(shù)預測（例如吸收百分比、生物利用度、清除率、分布體積和半衰期等），能夠為新藥小分子提供吸收、分布、代謝、排泄、毒性等160多項參數(shù)的預測服務，讓您的新藥設計更高效。
參考文獻：
[1]What has polar surface area ever done for drug discovery?
[2]High-Throughput SFC-MS/MS Method to Measure EPSA and Predict Human Permeability.
[3]Development of a Potent Brain-Penetrant EGFR Tyrosine KinaseInhibitor against Malignant Brain Tumors
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