利什曼病，又被稱為黑熱病，是人體被利什曼原蟲感染所致的播散性原蟲病。有20個(gè)種類的利什曼原蟲可引起利什曼病，大約30種不同的白蛉亞科沙蠅可以通過叮咬傳播利什曼原蟲，利什曼原蟲感染已經(jīng)成為許多熱帶和亞熱帶國家人群重要的衛(wèi)生健康問題，是僅次于瘧疾的最危險(xiǎn)的且被忽視的熱帶病，每年可造成50,000例死亡和330萬傷殘。利什曼病疫苗接種是一種有吸引力且可行的替代方法，但迄今還沒有疫苗或藥物能完全根除或提供對利什曼病長期有效的免疫力。它有多種臨床表現(xiàn)形式，如內(nèi)臟利什曼病、皮膚利什曼病、粘膜利什曼病。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，該疾病每年影響 103 萬人。目前臨床治療黑熱病可供選擇的藥物種類少，治療方法包括抗睪丸素、兩性霉素 B 和米替福新，都受到了副作用、成本、耐藥性和減毒等因素的制約。 探索新的治療靶點(diǎn)，如關(guān)鍵的代謝酶和表面活性蛋白，可能會(huì)開發(fā)出更有效和無毒的藥物。
治療新靶點(diǎn)展望
1. 鈣離子穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑
鈣是寄生蟲生存所必需的，因此是治療黑熱病的一個(gè)靶點(diǎn)。鈣離子在利什曼病菌的入侵和新陳代謝中起著至關(guān)重要的作用，鈣離子濃度可以影響細(xì)胞內(nèi)的信號通路。 鈣離子濃度的變化會(huì)觸發(fā)寄生蟲分化和細(xì)胞改變的信號通路。鈣離子在調(diào)節(jié)寄生蟲生命周期中的重要作用凸顯了靶向鈣轉(zhuǎn)運(yùn)體的潛在治療作用。最近的研究表明，姜黃素等制劑能通過破壞鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，誘導(dǎo)利什曼原蟲的程序性細(xì)胞死亡。以前報(bào)道的鈣 通道阻滯劑，如芬地林、米貝地爾和利多法嗪等鈣通道阻滯劑與常規(guī)化療藥物聯(lián)合使用，具有很強(qiáng)的抗黑熱病作用。
2. 鐵離子穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑
鐵是參與新陳代謝的重要金屬離子，通常以亞鐵和鐵兩種狀態(tài)
存在。持續(xù)的 氧化還原循環(huán)使生物體能夠進(jìn)行生存所需的各種重要生物過程。 利什曼缺乏鐵儲(chǔ)存系統(tǒng)，是血紅素輔助營養(yǎng)體，因此，鐵清除對其生存和毒性至關(guān)重要。 在缺鐵條件下，會(huì)表達(dá)一種名為利什曼病菌鐵轉(zhuǎn)運(yùn)體的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)體，通過提高鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)能力來獲得所需的鐵。鐵是線粒體超氧化物歧化酶的關(guān)鍵成分，對氧化還原反應(yīng)起關(guān)鍵作用，這種化合物可被視為藥物開發(fā)的潛在目標(biāo)。
3. 基因組靶點(diǎn)
利什曼原蟲的基因組結(jié)構(gòu)與其他真核生物相比是獨(dú)特的，沒有內(nèi)含子，并且由染色體中高度濃縮的基因密度組成在較小的核空間內(nèi)。這些基因組負(fù)責(zé)編碼各種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)參與細(xì)胞的功能。其中一組蛋白質(zhì)是利什曼原蟲激酶，參與信號級聯(lián)的調(diào)控，因此有可能成為有希望的分子靶標(biāo)。最近研究人員開始研究蛋白激酶，如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、糖原合酶激酶 3、雙特異性酪氨酸調(diào)節(jié)激酶和絲裂原活化蛋白激酶等。
4. 蛋白酶體靶點(diǎn)
蛋白酶體是一種復(fù)雜的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成并分解折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)，而在原核生物中，被降解的蛋白質(zhì)會(huì)被泛素標(biāo)記。
已經(jīng)篩選了幾種蛋白酶體抑制劑， 其中一種是 GSK3494245/ DDD01305143/化合物 ， 并在 2024 年完成了 I 期人體臨床試驗(yàn)（https:// clinicaltrials.gov/study/NCT04504435）。此外，GNF6702 是一種細(xì)胞蛋白酶抑制劑化合物，諾華公司于 2020 年對其進(jìn)行了化學(xué)優(yōu)化， 目前正在進(jìn)行第二階段人體臨床試驗(yàn)。
5. 植物提取物
從枸櫞酸香蒲葉子中提取的精油，從檸檬香蒲葉中提取的精油在體外具有抗利什曼病的作用。此外，蘆薈葉提取物通過誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡發(fā)揮潛在抗利什曼病特性。
6. 宿主抗原療法
目前利什曼原蟲感染的藥物治療效有限，需要長期用藥，而且可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的全身副作用，其嚴(yán)重程度超過了治療效果。 因此，要成功治療由細(xì)胞內(nèi)病原體引起的疾病，可能需要使用綜合療法和高效的給藥方法。目前，咪喹莫特和雷喹莫特被用于治療利什曼病AR-12 是塞來昔布的一種衍生物，可以增強(qiáng)宿主細(xì)胞對凋亡的抵抗力，可能破壞寄生蟲誘導(dǎo)的 Akt 信號激活。辛伐他汀、洛伐他汀被用作局部或全身的宿主導(dǎo)向藥物療法，可抑制膽固醇的生成，促進(jìn)巨噬細(xì)胞中吞噬體的成熟，從而提高寄生蟲的清除率。
7. 納米藥物
寄生蟲的復(fù)雜生命周期和細(xì)胞內(nèi)定位導(dǎo)致生物利用率較低，療效降低。 生物傳感器和納米載體輔助治療和免疫，可徹底改變利什曼病的診斷、管理和預(yù)防。以納米粒子為基礎(chǔ)的遞送系統(tǒng)通過改善靶向遞送和抗原，納米顆粒給藥系統(tǒng)通過改善靶向給藥和抗原呈遞，刺激免疫系統(tǒng)，促進(jìn)強(qiáng)大的 T 細(xì)胞反應(yīng)，并在傳染病防治中提供保障。 脂質(zhì)體納米顆粒是一種水性支架，有助于親水性和親油性藥物的附著，在體內(nèi)的持久性更強(qiáng)，可在血液中停留較長時(shí)間，脂質(zhì)體能以較低的劑量和給藥頻率持續(xù)、規(guī)范地釋放藥物。不同的納米材料，如固體脂質(zhì)納米粒子、納米懸浮劑、聚合物基納米粒子、聚乙烯醇等不同的納米材料，可以作為治療利什曼病的各種藥物的載體材料。
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