2024年3月10日，艾伯維（AbbVie）宣布其利生奇珠單抗注射液（Risankizumab）及其皮下注射劑型獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療對(duì)傳統(tǒng)治療或生物制劑應(yīng)答不足、失應(yīng)答或不耐受的中重度活動(dòng)性克羅恩病成年患者；這是繼2023年該藥在中國(guó)獲批銀屑病適應(yīng)癥后，艾伯維在免疫領(lǐng)域的重要布局。

圖源：NMPA官網(wǎng)

       克羅恩病（Crohn's Disease, CD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性腸病（IBD），其全球發(fā)病率逐年上升。在中國(guó)，隨著生活方式和飲食習(xí)慣的改變，克羅恩病患者數(shù)量近十年增長(zhǎng)顯著，據(jù)《中國(guó)炎癥性腸病診療現(xiàn)狀白皮書(shū)》統(tǒng)計(jì)，患者總數(shù)已超過(guò)50萬(wàn)，其中約30%處于中重度活動(dòng)期。傳統(tǒng)治療手段（如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑）及早期生物制劑（如抗TNF-α藥物）存在應(yīng)答率低、耐藥性及安全性問(wèn)題，患者亟需更高效、安全的治療方案。

       靶向IL-23：精準(zhǔn)調(diào)控免疫通路

       利生奇珠單抗是一種人源化IgG1單克隆抗體，選擇性靶向IL-23的p19亞基；IL-23是Th17細(xì)胞分化和炎癥因子（如IL-17、IL-22）釋放的關(guān)鍵調(diào)控因子，在克羅恩病等自身免疫疾病的病理過(guò)程中起核心作用。與第一代IL-12/23抑制劑（如烏司奴單抗）相比，利生奇珠單抗僅抑制IL-23，避免了阻斷IL-12可能導(dǎo)致的感染風(fēng)險(xiǎn)增加，理論上安全性更優(yōu)。

       關(guān)鍵臨床試驗(yàn)研究：皮下注射或成“殺手锏”

       利生奇珠單抗的獲批基于兩項(xiàng)全球多中心III期臨床試驗(yàn)（ADVANCE和MOTIVATE）及維持期研究FORTIFY的中國(guó)亞組數(shù)據(jù)，全面驗(yàn)證了其療效與安全性。在誘導(dǎo)治療階段，患者接受600mg靜脈注射12周后，臨床緩解率（CDAI<150）達(dá)到58.6%，較安慰劑組的24.7%實(shí)現(xiàn)超兩倍的顯著提升（p<0.001），同時(shí)內(nèi)鏡應(yīng)答率（SES-CD評(píng)分下降≥50%）達(dá)40.3%，對(duì)比安慰劑組的12.1%呈現(xiàn)出3.3倍的絕 對(duì)優(yōu)勢(shì)，凸顯其快速控制炎癥的能力。進(jìn)入維持期后，完成誘導(dǎo)治療的患者轉(zhuǎn)為每8周一次360mg皮下注射，至52周時(shí)，54.1%的患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期臨床緩解，內(nèi)鏡深度緩解率（SES-CD≤4且無(wú)深層潰瘍）達(dá)34.2%，這一數(shù)據(jù)在慢性腸病治療領(lǐng)域具有突破性意義。安全性方面，治療組總體感染發(fā)生率為12.8%，與安慰劑組的11.9%無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.62），且未報(bào)告結(jié)核復(fù)發(fā)病例或惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，證實(shí)了其通過(guò)精準(zhǔn)靶向IL-23 p19亞基、避免干擾IL-12通路的獨(dú)特安全性?xún)?yōu)勢(shì)。研究結(jié)果完整覆蓋從急性期誘導(dǎo)到長(zhǎng)期維持的治療全周期，為克羅恩病精準(zhǔn)治療提供了高應(yīng)答率與持久獲益的雙重保障。

       除了療效顯著外，利生奇珠單抗的皮下注射劑型更是其一大亮點(diǎn)。傳統(tǒng)的生物制劑多需要靜脈輸注，患者往往需要頻繁往返醫(yī)院，這不僅增加了患者的負(fù)擔(dān)，也限制了治療的便利性。而利生奇珠單抗的皮下劑型則允許患者在家中進(jìn)行注射，每8周一次，極大地提升了治療的便利性，這一創(chuàng)新劑型不僅提高了患者的治療滿(mǎn)意度，也為藥物的商業(yè)化成功奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)；艾伯維的財(cái)報(bào)顯示，2024年該藥全球銷(xiāo)售額達(dá)到了117億美元，同比增長(zhǎng)50.9%，其中皮下劑型的貢獻(xiàn)功不可沒(méi)。

       市場(chǎng)定位與競(jìng)爭(zhēng)格局：差異化突圍

       在中國(guó)克羅恩病生物制劑市場(chǎng)這片競(jìng)爭(zhēng)激烈的戰(zhàn)場(chǎng)上，利生奇珠單抗面臨著來(lái)自多方面的挑戰(zhàn)。中國(guó)克羅恩病生物制劑市場(chǎng)已形成三足鼎立的格局：抗TNF-α藥物（如修美樂(lè)）長(zhǎng)期占據(jù)主導(dǎo)地位，但專(zhuān)利到期后受到生物類(lèi)似藥的沖擊；IL-12/23抑制劑（如烏司奴單抗）療效穩(wěn)定，但需靜脈誘導(dǎo)后轉(zhuǎn)皮下，流程復(fù)雜且存在感染風(fēng)險(xiǎn)；而IL-23抑制劑新秀則不斷涌現(xiàn)，如強(qiáng)生的古塞奇尤單抗和禮來(lái)的米吉珠單抗等。

       在這樣的市場(chǎng)環(huán)境下，艾伯維的利生奇珠單抗如何脫穎而出？其差異化優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：首先，快速起效；部分患者在使用利生奇珠單抗后2周內(nèi)即可觀察到癥狀改善，這一速度明顯快于其他藥物如維多珠單抗（需6-8周）。其次，安全性更優(yōu)；由于IL-23特異性抑制減少了感染風(fēng)險(xiǎn)，臨床試驗(yàn)中利生奇珠單抗的感染率與安慰劑相當(dāng)，為患者提供了更為安全的治療選擇。最后，雙劑型覆蓋；靜脈注射用于急性期治療，皮下注射則方便長(zhǎng)期管理，形成了完整的治療閉環(huán)。

       盡管療效顯著且具備差異化優(yōu)勢(shì)，利生奇珠單抗的商業(yè)化之路仍需跨越重重挑戰(zhàn)，其中的高價(jià)問(wèn)題尤為突出。據(jù)估計(jì)，該藥物的年治療費(fèi)用預(yù)計(jì)在15萬(wàn)元左右，高于烏司奴單抗（12萬(wàn)元）和維多珠單抗（10萬(wàn)元）；如何說(shuō)服醫(yī)生和患者為高價(jià)買(mǎi)單成為艾伯維面臨的一大難題。為此，艾伯維可能會(huì)采取多種策略：一是通過(guò)醫(yī)保談判降低價(jià)格；參考烏司奴單抗2023年降價(jià)58%進(jìn)入醫(yī)保的先例，利生奇珠單抗或需將年費(fèi)用壓至8萬(wàn)-10萬(wàn)元以爭(zhēng)取醫(yī)保覆蓋；二是推出患者援助計(jì)劃，通過(guò)分期付款或贈(zèng)藥等方式降低患者的自費(fèi)壓力；三是加強(qiáng)醫(yī)生教育，借助KOL（關(guān)鍵意見(jiàn)領(lǐng)袖）推廣IL-23靶點(diǎn)的精準(zhǔn)治療優(yōu)勢(shì)，提高醫(yī)生對(duì)藥物的認(rèn)知度和接受度。

       行業(yè)變局：本土藥企的追趕與機(jī)遇

       利生奇珠單抗的獲批無(wú)疑將刺激本土創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的發(fā)展。目前，已有兩家本土藥企（信達(dá)生物和康方生物）的IL-23抑制劑進(jìn)入了II期臨床階段，預(yù)計(jì)將在2026年后上市。這些本土藥企在成本控制和醫(yī)保準(zhǔn)入方面具備更大的靈活性，但也需要突破原研藥的數(shù)據(jù)壁壘以贏得市場(chǎng)的認(rèn)可。

       與此同時(shí)，跨國(guó)藥企也在加速在華布局。強(qiáng)生通過(guò)古塞奇尤單抗搶占先機(jī)，禮來(lái)、輝瑞等也在積極推進(jìn)同類(lèi)藥物的研發(fā)。未來(lái)3-5年，克羅恩病治療市場(chǎng)或?qū)?ldquo;抗TNF-α時(shí)代”轉(zhuǎn)向“IL-23靶點(diǎn)混戰(zhàn)”，這一趨勢(shì)為患者提供了更多的治療選擇，為整個(gè)行業(yè)帶來(lái)了更為激烈的競(jìng)爭(zhēng)和更為廣闊的發(fā)展空間。

       結(jié)語(yǔ)

       利生奇珠單抗的獲批，不僅是艾伯維繼修美樂(lè)后的又一增長(zhǎng)引擎，更是中重度克羅恩病患者的福音；但其商業(yè)化成功需跨越高價(jià)壁壘、醫(yī)生認(rèn)知差異和競(jìng)品擠壓三重挑戰(zhàn)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療和醫(yī)保談判的推進(jìn)，這款藥物有望改寫(xiě)中國(guó)克羅恩病治療指南，推動(dòng)診療水平與國(guó)際接軌。對(duì)患者而言，選擇多了總是好事；對(duì)企業(yè)而言，真正的勝利在于讓藥物觸達(dá)更多需要的人；這場(chǎng)由IL-23抑制劑引發(fā)的市場(chǎng)變局，或許才剛剛開(kāi)始。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]d'Haens G, Panaccione R, Baert F, et al. Risankizumab as induction therapy for Crohn's disease: results from the phase 3 ADVANCE and MOTIVATE induction trials[J]. The Lancet, 2022, 399(10340): 2015-2030.