丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊（SAF-189s）是復(fù)星醫(yī)藥研發(fā)的新一代高效、具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性的ALK/ROS1抑制劑，于2025年3月6日獲得中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）的上市申請受理。
圖源：CDE官網(wǎng)
丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊是一種小分子化學(xué)藥物，靶向ALK（間變性淋巴瘤激酶）和ROS1（ROS原癌基因1）兩個重要的腫瘤驅(qū)動基因，復(fù)瑞替尼通過抑制ALK和ROS1激酶的活性，阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖和生長信號通路，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；復(fù)瑞替尼具有顯著的血腦屏障透過能力，能夠有效抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的腫瘤進展，這一特性使其在治療腦轉(zhuǎn)移患者時具有顯著優(yōu)勢，尤其是在ALK陽性NSCLC患者中，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，傳統(tǒng)藥物往往難以有效控制。
一、需求驅(qū)動下的復(fù)瑞替尼前期探索
丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊的研發(fā)背景源于對非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療領(lǐng)域未滿足臨床需求的深刻洞察。NSCLC是肺癌中最常見的類型，占所有肺癌病例的80%-85%，其中約5.6%的患者存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變；ALK基因重排是非小細(xì)胞肺癌的重要治療靶點之一，其融合蛋白在腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。近年來，ALK抑制劑已成為治療ALK陽性NSCLC的重要手段，但現(xiàn)有藥物在耐藥性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性方面仍存在不足；許多患者在治療過程中會出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致疾病進展，尤其是腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，這使得開發(fā)新一代ALK抑制劑成為當(dāng)前研究的熱點和難點。在此背景下，復(fù)星醫(yī)藥與控股子公司重慶復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥研究有限公司（復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥）共同啟動了丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊的研發(fā)項目。
丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊的研發(fā)始于臨床前研究階段。研究人員通過大量的合成與篩選工作，成功合成了具有高效ALK/ROS1抑制活性的小分子化合物SAF-189s。臨床前研究顯示，該化合物不僅具有強大的體外抗腫瘤活性，還在裸鼠移植瘤模型中展現(xiàn)出良好的體內(nèi)抗腫瘤效果，還具有良好的藥代動力學(xué)特征和安全性，這些結(jié)果為其后續(xù)的臨床試驗奠定了堅實的基礎(chǔ)。
2015年1月30日，重慶復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥研究有限公司與中國科學(xué)院上海藥物研究所共同向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交了丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊的臨床試驗申請，并獲得受理；在審批過程中，該藥物獲得了特殊審評程序及重大專項優(yōu)先審評資格；同年10月29日，該藥物的臨床試驗申請正式獲批，標(biāo)志著其研發(fā)進入臨床試驗階段。
二、臨床試驗的亮眼表現(xiàn)
在臨床試驗階段，丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊的研發(fā)穩(wěn)步推進。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗在中國境內(nèi)多家研究中心進行，并在2022年ASCO大會上，丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊的1/2期試驗結(jié)果公布，I 期試驗里，未接受過 ALK 抑制劑治療和接受過預(yù)處理的兩類患者 DCR 均為 100%；II 期試驗中，未接受過治療患者 ORR 為 92.3%、DCR 為 98.1%，接受過克唑替尼治療患者 ORR 為 65.4%、DCR 為 88.5% 。
基于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的積極結(jié)果，復(fù)星醫(yī)藥啟動了丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊的Ⅲ期臨床試驗。試驗評估了藥物患者中的療效和安全性，為上市申請?zhí)峁┡R床數(shù)據(jù)支持。2024年世界肺癌大會（WCLC）期間，公布了丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊的Ⅲ期REMARK研究中期結(jié)果，針對未經(jīng)治療的ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者，復(fù)瑞替尼組（160mg每日一次）與克唑替尼組（250mg每日兩次）相比，無進展生存期（PFS）顯著延長，中位PFS未達(dá)到（對照組13.93個月），風(fēng)險比（HR）為0.23。對于基線腦轉(zhuǎn)移患者，復(fù)瑞替尼的顱內(nèi)客觀緩解率（ORR）達(dá)100%，顯著高于對照組的50%，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展風(fēng)險降低96%（HR 0.04）?？傮wORR為92.8%，較對照組提升12%（P=0.0035）。安全性方面，3/4級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為37.7%，低于對照組的55.6%，未報告致死性事件或間質(zhì)性肺病。
總結(jié)
經(jīng)過多年的努力，丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊的研發(fā)取得了重要進展。2025年3月6日，新藥丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊的上市申請獲得受理，標(biāo)志著該藥物距離上市又邁出了重要一步。
丁二酸復(fù)瑞替尼膠囊也展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，盡管全球已有克唑替尼、阿來替尼等ALK抑制劑上市，但現(xiàn)有療法仍面臨一些挑戰(zhàn)，例如ALK陽性NSCLC患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而傳統(tǒng)藥物因血腦屏障穿透力不足導(dǎo)致顱內(nèi)病灶控制率偏低以及安全性問題等；但復(fù)瑞替尼的臨床數(shù)據(jù)則展現(xiàn)出破局之勢，為患者提供了全新解決方案。
參考資料：
[1]Yang J J, Zhou J, Cheng Y, et al. SAF-189s in advanced, ALK-positive, non–small cell lung cancer: Results from a first-in-human phase 1/2, multicenter study[J]. 2022.
[2]Xiong A, Yang N, Dong X, et al. OA09. 03 Randomized, Open-Label, Phase III Study of SAF-189s Versus Crizotinib in First-Line ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S27-S28.
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