4月9日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示信息顯示，美國生物技術公司Arcus Biosciences提交的1類新藥casdatifan片的臨床試驗申請（IND）正式獲得受理，為這款在研的HIF-2α抑制劑首次進入中國臨床開發(fā)階段，為國內(nèi)晚期腎細胞癌（RCC）患者帶來新的治療希望。結合Arcus公司近期公布的臨床數(shù)據(jù)，casdatifan展現(xiàn)出的高疾病控制率和安全性優(yōu)勢，不僅可能重塑晚期腎癌的治療格局，也進一步推動了中國創(chuàng)新藥市場與國際研發(fā)的接軌。
圖源：CDE官網(wǎng)
缺氧誘導因子-2α（HIF-2α）是細胞應對低氧環(huán)境的核心調(diào)控因子，其異常激活與多種實體瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。在透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中，VHL基因突變導致HIF-2α蛋白持續(xù)積累，進而驅(qū)動血管生成、腫瘤增殖和免疫逃逸；因此，靶向HIF-2α被視為治療腎癌的關鍵策略之一。目前全球范圍內(nèi)已上市的HIF-2α抑制劑僅有默沙東的Belzutifan，其于2021年獲FDA批準用于VHL綜合征相關腎癌，但針對晚期RCC的適應癥仍在探索中。這一領域存在顯著的臨床需求缺口，尤其是對單藥或聯(lián)合治療耐受性更優(yōu)、療效更持久的藥物需求迫切。
Casdatifan作為第二代HIF-2α抑制劑，其分子結構經(jīng)過優(yōu)化，旨在提高對HIF-2α的特異性結合能力，減少脫靶效應。臨床前研究顯示，casdatifan在抑制HIF-2α二聚化及下游基因（如VEGF、EPO等）表達方面較現(xiàn)有藥物更具效力。Arcus公司采用差異化開發(fā)策略，重點關注藥物在晚期RCC中的單藥及與PD-1抑制劑的聯(lián)用潛力，這與其管線中已布局的zimberelimab（抗PD-1單抗）形成協(xié)同效應。
Arcus公司于2024年第一季度公布的ARC-20臨床1/1b期試驗最新數(shù)據(jù)，為casdatifan的潛力提供了有力佐證。該研究納入的晚期RCC患者群體覆蓋了既往接受過免疫檢查點抑制劑和抗血管生成治療的多線治療失敗者，具有較高的臨床代表性。數(shù)據(jù)顯示，在每日一次口服的3個劑量組（50mg、100mg、150mg）中，casdatifan的疾病控制率（DCR）分別達到81%、86%和85%，且部分患者出現(xiàn)腫瘤縮?。ㄎ磁毒唧w客觀緩解率）。這一結果顯著優(yōu)于Belzutifan在類似患者群體中報告的約70%的DCR，提示casdatifan可能具備更廣泛的適用人群和更深的抗腫瘤活性。
在安全性方面，HIF-2α抑制劑的主要毒性源于其對紅細胞生成素（EPO）的抑制，可能導致貧血。然而，ARC-20試驗中僅報告了低級別（1-2級）貧血事件，發(fā)生率不足20%，且未出現(xiàn)因貧血導致的治療中斷。相比之下，Belzutifan的3級及以上貧血發(fā)生率為7%-10%，需通過劑量調(diào)整或輸血管理。casdatifan的耐受性優(yōu)勢可能與其更精準的靶點結合特性相關，這也為其后續(xù)與免疫治療的聯(lián)合使用奠定了基礎。
此次casdatifan在華IND獲批受理，反映了跨國藥企對中國創(chuàng)新藥市場的重視。中國每年新增腎癌病例約7.5萬例，其中約30%在確診時已處于晚期，且一線治療后的耐藥問題突出；盡管PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物已成為標準療法，但二線及后線治療選擇有限，臨床亟需新型靶向藥物。若casdatifan能在中國復現(xiàn)其全球臨床試驗的療效數(shù)據(jù)，有望快速填補這一空白。
加之中國藥監(jiān)部門近年來對創(chuàng)新藥的審評審批持續(xù)提速。2023年CDE發(fā)布的《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術指導原則》明確支持基于單臂試驗數(shù)據(jù)加速批準突破性療法，這為casdatifan后續(xù)若在關鍵試驗中取得陽性結果提供了政策利好。
從競爭格局看，國內(nèi)已有正大天晴、恒瑞醫(yī)藥等企業(yè)布局HIF-2α抑制劑，但均處于早期臨床階段。Casdatifan憑借先發(fā)優(yōu)勢和強勁數(shù)據(jù)，或能在中國市場建立競爭壁壘。不過，跨國藥企在華開發(fā)也面臨本土化挑戰(zhàn)，包括與國內(nèi)PI（主要研究者）的合作深度、患者入組速度、以及醫(yī)保談判壓力等。Arcus公司可能需要通過授權合作（如與本土企業(yè)共同開發(fā)）來優(yōu)化資源配置。
盡管casdatifan當前數(shù)據(jù)亮眼，其真正價值仍需更大規(guī)模臨床試驗驗證。ARC-20試驗樣本量較小（約120例），且隨訪時間較短，長期生存獲益（如中位無進展生存期、總生存期）尚未明確。HIF-2α抑制劑的療效可能受腫瘤異質(zhì)性影響，如何通過生物標志物篩選最佳獲益人群是未來研究重點。Arcus公司計劃啟動的II期試驗將納入PD-L1表達、基因突變譜等分層因素，這一設計有望提升臨床開發(fā)效率。
另一個關鍵問題是聯(lián)合治療方案的探索。臨床前研究表明，HIF-2α抑制劑可通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境增強PD-1抑制劑的療效。Arcus公司已啟動casdatifan聯(lián)合zimberelimab的Ib期研究，初步數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合組的DCR提升至90%以上，且未出現(xiàn)疊加毒性。這種"內(nèi)部聯(lián)用"策略不僅提高療效，也強化了公司管線產(chǎn)品的協(xié)同價值。但該組合需面對默沙東"Belzutifan+Keytruda"、百濟神州"sitravatinib+替雷利珠單抗"等競爭方案的直接挑戰(zhàn)。
Casdatifan的開發(fā)歷程為全球創(chuàng)新藥研發(fā)提供了多重啟示。其一，針對成熟靶點的迭代優(yōu)化（如提升選擇性、改善藥代動力學）仍能創(chuàng)造顯著臨床價值，這不同于業(yè)界對"全新靶點"的過度追捧。其二，跨國藥企與中國監(jiān)管機構的早期溝通（如pre-IND會議）顯著縮短了開發(fā)時間差，casdatifan的中美臨床申請間隔僅6個月，體現(xiàn)中國加入ICH后的國際接軌成效。其三，生物技術公司通過聚焦特定疾病領域（如Arcus專注腫瘤免疫治療），構建具有協(xié)同效應的產(chǎn)品矩陣，可在降低研發(fā)風險的同時提升投資吸引力。
對于中國創(chuàng)新藥生態(tài)而言，casdatifan的引入具有雙重意義：一方面，加速了國內(nèi)患者獲取全球前沿療法的進程；另一方面，其開發(fā)過程中產(chǎn)生的高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)（如中國人群特異性反應）將反哺全球研發(fā)。該項目可能帶動國內(nèi)HIF通路研究熱度，促進相關診斷試劑、聯(lián)合治療方案等配套產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展。
參考文獻：
[1]CDE官網(wǎng)
[2]Choueiri, Toni K., et al. "Casdatifan (Cas) monotherapy in patients (pts) with previously treated clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Safety, efficacy and subgroup analysis across multiple doses from ARC-20, a phase 1 open-label study." (2025): 441-441.
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