導(dǎo)讀

       2025年4月，中國藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）公示了5款肺癌新藥擬納入突破性治療品種的名單——鞍石生物的EGFR-TKI、康方生物的“雙抗聯(lián)合”、翰森制藥的B7-H3ADC、三生制藥的VEGF/PD-1雙抗……這些藥物覆蓋了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的耐藥、免疫治療失敗、腦轉(zhuǎn)移等臨床痛點。

       鞍石生物PLB1004：EGFR耐藥患者的“腦轉(zhuǎn)移克星”

       在肺癌治療領(lǐng)域，表皮生長因子受體（EGFR）突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者在接受EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后，耐藥和腦轉(zhuǎn)移問題一直是臨床治療的難點。鞍石生物的PLB1004為這類患者帶來了新的希望，尤其是在解決EGFR耐藥和肺癌腦轉(zhuǎn)移方面展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。

       59.4%ORR背后的“雙靶點圍剿”策略

       PLB1004是一種新型小分子酪氨酸激酶不可逆抑制劑（EGFR-TKI），具有高選擇性，能夠特異性地抑制EGFR信號通路，阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖、生長和轉(zhuǎn)移。它不僅對EGFR20號外顯子插入突變、HER220號外顯子插入突變、EGFR敏感突變、EGFR耐藥突變和EGFR罕見突變均有效，還對間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）擴增和/或過表達(dá)有抑制作用，采用了“雙靶點圍剿”策略。

       在2024年世界肺癌大會（WCLC）上公布的一項1/2期臨床研究結(jié)果令人矚目。該研究評估了PLB1004+c-MET抑制劑vebreltinib，在EGFR突變陽性、MET擴增或過表達(dá)的EGFR-TKI后NSCLC患者中的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，在所有vebreltinib和PLB1004劑量水平的測試中都發(fā)生了客觀緩解，在19/32（59.4%）可評估反應(yīng)的患者中觀察到部分緩解（PR），四個劑量組可評價療效的患者中，分別有7/12（58.3%）、6/13（46.2%）、2/3（66.7%）、4/4（100%）達(dá)到PR。這一數(shù)據(jù)表明，PLB1004聯(lián)合vebreltinib在MET擴增或過表達(dá)的EGFRmNSCLC患者中顯示出有希望的抗腫瘤活性。

       上述1/2期臨床研究中，入組患者里36.4%的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，而在腦轉(zhuǎn)移患者中，PLB1004聯(lián)合vebreltinib治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了75.0%(9/12)。這一結(jié)果充分展示了PLB1004在治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者方面的顯著效果，為那些面臨腦轉(zhuǎn)移困境的患者提供了有效的治療選擇，有望破解肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療困局。

       康方生物“雙抗+抗血管”組合：免疫耐藥后如何絕地反擊？

       免疫治療為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者帶來了新的希望，但免疫耐藥問題也逐漸凸顯，成為制約治療效果的瓶頸?？捣缴锏摹半p抗+抗血管”組合，即AK104聯(lián)合AK109，為免疫耐藥后的NSCLC患者提供了一種全新的治療思路。那么，這一組合如何在肺癌治療中發(fā)揮作用，能否成為免疫耐藥患者的“救命稻草”？

       AK104+AK109：PD-1/CTLA-4與VEGFR-2的協(xié)同效應(yīng)

       AK104是一款PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，它能夠同時阻斷PD-1和CTLA-4這兩個免疫檢查點，激活T細(xì)胞的免疫活性，增強機體對腫瘤細(xì)胞的免疫攻擊能力。CTLA-4主要在T細(xì)胞活化的早期階段發(fā)揮作用，通過阻斷CTLA-4，可以促進T細(xì)胞的增殖和活化；而PD-1則在T細(xì)胞活化的效應(yīng)階段起作用，阻斷PD-1可以防止T細(xì)胞的耗竭，維持T細(xì)胞的抗腫瘤活性。AK104將這兩個靶點的作用整合在一起，實現(xiàn)了對免疫反應(yīng)的雙重激活。

       AK109是一款全人源VEGFR-2（抗血 管 內(nèi) 皮 生 長 因 子受體-2）單克隆抗體。VEGFR-2是血 管 內(nèi) 皮 生 長 因 子（VEGF）的主要受體，VEGF與VEGFR-2結(jié)合后，會激活一系列信號通路，促進腫瘤血管的生成。AK109通過特異性地結(jié)合VEGFR-2，阻斷VEGF與VEGFR-2的相互作用，從而抑制腫瘤血管的生成，切斷腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

       當(dāng)AK104與AK109聯(lián)合使用時，兩者產(chǎn)生了顯著的協(xié)同效應(yīng)。一方面，AK109抑制腫瘤血管生成，使腫瘤組織的血管結(jié)構(gòu)正?；?，改善腫瘤微環(huán)境，增加免疫細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤；另一方面，AK104激活T細(xì)胞的免疫活性，增強免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。這種協(xié)同作用不僅可以克服免疫檢查點抑制劑耐藥，還能夠提高腫瘤對免疫治療的敏感性，為免疫耐藥后的NSCLC患者帶來更好的治療效果。

       胃癌戰(zhàn)場經(jīng)驗?zāi)芊駨?fù)制到肺癌？

       康方生物在胃癌治療領(lǐng)域已經(jīng)積累了一定的經(jīng)驗，AK104聯(lián)合化療一線治療晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的III期關(guān)鍵性注冊性臨床研究已經(jīng)完成患者入組，并且取得了不錯的療效。那么，這些在胃癌戰(zhàn)場積累的經(jīng)驗，能否成功復(fù)制到肺癌治療中呢？

       從作用機制上看，肺癌和胃癌雖然是不同的癌種，但腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移以及對免疫治療的反應(yīng)存在一些共性。AK104和AK109的聯(lián)合作用機制，理論上在肺癌治療中同樣適用。通過抑制腫瘤血管生成和激活免疫細(xì)胞，有望對肺癌細(xì)胞產(chǎn)生有效的抑制和殺傷作用。

       在臨床實踐中，肺癌和胃癌的疾病特點、患者群體等方面存在差異。肺癌的病理類型更為復(fù)雜，包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等，不同病理類型對治療的反應(yīng)可能不同；而且肺癌患者的基因突變情況也更為多樣，這可能會影響免疫治療的療效。因此，在將胃癌治療經(jīng)驗應(yīng)用到肺癌時，需要充分考慮這些差異，進行針對性的研究和探索。目前，康方生物也正在積極開展AK104聯(lián)合AK109治療肺癌的臨床試驗，隨著研究的深入和數(shù)據(jù)的積累，有望為肺癌治療提供更多的參考和依據(jù)，實現(xiàn)胃癌治療經(jīng)驗在肺癌領(lǐng)域的成功轉(zhuǎn)化。

       翰森制藥HS-20093：ADC“內(nèi)卷”下的B7-H3新靶點突圍

       在抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域，競爭日益激烈，眾多藥企紛紛布局熱門靶點，力求在這個充滿潛力的市場中占據(jù)一席之地。在這樣的“內(nèi)卷”背景下，翰森制藥的HS-20093另辟蹊徑，選擇B7-H3作為靶點，展現(xiàn)出獨特的創(chuàng)新性和研發(fā)眼光。

       GSK重金押注：B7-H3為何成ADC下一站風(fēng)口？

       B7-H3，又名CD276，是B7家族重要的免疫檢查點分子。它在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著復(fù)雜的作用，既可以作為共刺激分子，促進CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖，刺激干擾素γ（IFN-γ）的生成；又可以作為共抑制分子，抑制T細(xì)胞的功能，有利于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。這種雙重作用機制使得B7-H3在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和免疫逃逸過程中扮演著關(guān)鍵角色。

       B7-H3在腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞中選擇性表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和治療耐藥性有關(guān)，在腫瘤病情進展中起到關(guān)鍵作用。它在正常組織中表達(dá)水平極低，而在多種惡性腫瘤，如前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌和卵巢癌等中卻異常高表達(dá)。這種在正常組織和腫瘤組織之間巨大的表達(dá)水平差異，使得藥物靶向B7-H3能夠?qū)崿F(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷，而對健康細(xì)胞的傷害較小，因此成為了癌癥治療的理想靶點。

       從作用機制上看，B7-H3靶向藥物具有獨特的優(yōu)勢。以HS-20093為例，它是一種B7-H3靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由全人源抗B7-H3單抗與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(TOPOi)有效載荷共價連接而成。單抗部分可以特異性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的B7-H3蛋白，將藥物精準(zhǔn)地遞送至腫瘤細(xì)胞；而拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑則可以發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，直接殺傷癌細(xì)胞。這種“雙管齊下”的策略不僅能夠阻斷腫瘤免疫逃逸，還能對癌細(xì)胞進行直接打擊，實現(xiàn)了對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)治療。此外，B7-H3靶向藥物還能繞過現(xiàn)有免疫檢查點抑制劑的耐藥機制，為那些對傳統(tǒng)免疫治療耐藥的患者提供了新的治療選擇。正是由于B7-H3靶點的這些特點和優(yōu)勢，吸引了眾多藥企的關(guān)注和投入，成為了ADC藥物研發(fā)的下一站風(fēng)口，翰森制藥與葛蘭素史克（GSK）訂立獨家許可協(xié)議，授予后者全球獨占許可（不含大中華區(qū)），以開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化該產(chǎn)品，也體現(xiàn)了行業(yè)對B7-H3靶點和HS-20093這款產(chǎn)品的高度認(rèn)可。

       小細(xì)胞肺癌III期臨床：ADC能否突破化療天花板？

       小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種惡性程度高、進展迅速、預(yù)后較差的肺癌亞型，約占肺癌病例的10%-15%。傳統(tǒng)的小細(xì)胞肺癌治療主要依賴化療，以鉑類藥物聯(lián)合依托泊苷為一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但化療的療效有限，患者容易出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)，5年生存率較低。因此，突破傳統(tǒng)化療的局限，尋找更有效的治療方法，成為了小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的迫切需求。

       HS-20093針對小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究正在進行中，為小細(xì)胞肺癌患者帶來了新的希望。在之前的臨床研究中，HS-20093已經(jīng)展現(xiàn)出了令人鼓舞的療效。在一項多中心、開放標(biāo)簽的I期ARTEMIS-001臨床試驗中，入組的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者均接受過含鉑類藥物的標(biāo)準(zhǔn)治療。研究結(jié)果顯示，在接受8.0mg/kg或10.0mg/kg劑量HS-20093治療的患者中，疾病控制率（DCR）分別達(dá)到了80.6%和95.5%，客觀緩解率（ORR）分別為61.3%和50.0%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）分別為6.4個月和8.9個月，中位無進展生存期（PFS）分別為5.9個月和7.3個月，中位總生存期（OS）在8.0mg/kg劑量組為9.8個月，10.0mg/kg劑量組尚未達(dá)到。在既往接受過免疫治療（IO）聯(lián)合含鉑治療但未接受過拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（TOPO1i）治療的患者中，8.0mg/kg和10.0mg/kg劑量組的ORR分別高達(dá)75.0%和66.7%。這些數(shù)據(jù)表明，HS-20093在小細(xì)胞肺癌治療中具有顯著的抗腫瘤活性，有可能突破傳統(tǒng)化療的天花板，為小細(xì)胞肺癌患者提供更有效的治療選擇。

       安全性方面，HS-20093的安全性特征與既往報告一致，常見的≥3級治療相關(guān)不良事件包括中性粒細(xì)胞計數(shù)減少、白細(xì)胞計數(shù)減少、淋巴細(xì)胞計數(shù)減少、血小板計數(shù)減少和貧血等，這些不良反應(yīng)在臨床上是可控的，不會影響患者的治療依從性和生活質(zhì)量。隨著III期臨床研究的深入開展，相信HS-20093將為小細(xì)胞肺癌的治療帶來更多的驚喜和突破，有望改寫小細(xì)胞肺癌的治療格局，為患者帶來更長的生存期和更好的生活質(zhì)量。

       三生制藥SSGJ-707：雙抗“降維打擊”單藥療法

       在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)單藥療法在應(yīng)對腫瘤的復(fù)雜性和異質(zhì)性時往往面臨諸多挑戰(zhàn)。三生制藥的SSGJ-707作為一款雙特異性抗體，憑借其獨特的作用機制和出色的臨床數(shù)據(jù)，展現(xiàn)出了相較于單藥療法的顯著優(yōu)勢。

       VEGF/PD-1雙抗：抗血管生成+免疫激活的雙重機制

       SSGJ-707是一款能夠同時靶向VEGF（血 管 內(nèi) 皮 生 長 因 子）和PD-1（程序性死亡受體1）的雙特異性抗體，這種獨特的設(shè)計使其具備了抗血管生成和免疫激活的雙重作用機制。

       從抗血管生成的角度來看，VEGF在腫瘤血管生成過程中起著關(guān)鍵作用。腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受體結(jié)合，激活一系列信號通路，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管腔形成，從而為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移提供充足的營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)。SSGJ-707通過特異性地結(jié)合VEGF，阻斷其與受體的相互作用，有效抑制腫瘤血管的生成，使腫瘤組織得不到足夠的養(yǎng)分供應(yīng)，從而限制腫瘤的生長和擴散。

       在免疫激活方面，腫瘤細(xì)胞常常利用PD-1/PD-L1信號通路來逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊。腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，會抑制T細(xì)胞的活性，使其無法有效地識別和殺傷腫瘤細(xì)胞。SSGJ-707能夠阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，解除腫瘤對T細(xì)胞的抑制作用，重新激活T細(xì)胞的免疫活性，使其能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊。此外，SSGJ-707還可能通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤和功能，進一步增強機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。通過這兩種機制的協(xié)同作用，SSGJ-707實現(xiàn)了對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的“雙重打擊”，相較于單一靶點的藥物，具有更強的抗腫瘤活性。

       70.8%ORR、100%DCR：一線治療數(shù)據(jù)碾壓K藥？

       三生制藥在2025年JPM大會上披露的2期臨床階段性分析數(shù)據(jù)顯示，SSGJ-707在一線治療PD-L1表達(dá)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中表現(xiàn)出色，展現(xiàn)出了優(yōu)異的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

       研究結(jié)果顯示，SSGJ-707的ORR達(dá)到了70.8%，這意味著在接受治療的患者中，超過七成的患者腫瘤出現(xiàn)了明顯的縮??；DCR更是高達(dá)100%，表明所有入組患者的腫瘤都得到了有效的控制，沒有出現(xiàn)疾病進展。這樣的數(shù)據(jù)與目前臨床上常用的PD-1抑制劑K藥（帕博利珠單抗）相比，具有顯著的優(yōu)勢。

       以K藥單藥一線治療PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）的NSCLC患者為例，其ORR一般在40%-50%左右。SSGJ-707的ORR達(dá)到70.8%，幾乎是K藥的1.5倍左右，這充分顯示了SSGJ-707在提高患者緩解率方面的巨大潛力。在DCR上，K藥單藥治療雖然也能取得較好的效果，但很難達(dá)到100%的疾病控制率。SSGJ-707實現(xiàn)了100%的DCR，這表明它在穩(wěn)定病情、延緩疾病進展方面具有獨特的優(yōu)勢，能夠為患者帶來更長的無進展生存期和更好的生活質(zhì)量。這些數(shù)據(jù)表明，SSGJ-707在一線治療NSCLC中展現(xiàn)出了強大的抗腫瘤活性，有可能改變現(xiàn)有的治療格局，為患者提供更有效的治療選擇。當(dāng)然，要確定SSGJ-707是否能真正“碾壓”K藥，還需要更多大規(guī)模、多中心的臨床試驗數(shù)據(jù)來進一步驗證，但目前的結(jié)果無疑給NSCLC的治療帶來了新的曙光。

       參考來源：各公司官網(wǎng)