近日，恒瑞的夫那奇珠單抗（Vunakizumab，SHR-1314）在國內(nèi)獲批新適應(yīng)癥，用于常規(guī)治療療效欠佳的活動性強直性脊柱炎成人患者。這是繼斑塊狀銀屑病之后，夫那奇珠單抗在國內(nèi)獲批的第二項適應(yīng)癥。
夫那奇珠單抗是恒瑞自主研發(fā)的人源化IgG1抗白細胞介素17A（IL-17A）單抗，與IL-17A結(jié)合后可抑制下游細胞因子，從而阻斷炎癥信號傳導(dǎo)。同時較低的鼠源成分，也降低了潛在的免疫原性。作為自免賽道的黃金靶點，IL-17的藥物研發(fā)已呈現(xiàn)白熱化狀態(tài)，而且仍有越來越多的玩家入局該賽道。對于一眾后來者來說，如何快速突圍？
百億市場迎來新玩家
強直性脊柱炎（AS）是一種慢性炎癥性疾病，患者多為逐漸出現(xiàn)腰背部或骶髂部疼痛和/或晨僵。本疾病主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，嚴重者可發(fā)生脊柱畸形和強直。同時這一疾病好發(fā)于青壯年人群，發(fā)病的高峰年齡在18~35歲。許多患者不僅飽受病痛折磨，結(jié)構(gòu)損傷的不斷進展還會導(dǎo)致脊柱功能喪失甚至殘疾，嚴重降低患者的生活質(zhì)量。據(jù)公開數(shù)據(jù)，2023年國內(nèi)AS治療藥物全終端（零售、醫(yī)院、電商）銷售額突破120億元，且需求持續(xù)增長。
目前，針對強直性脊柱炎的生物制劑有TNF-α抑制劑及IL-17A抗體等。盡管選擇較多，但依然存在著進一步提高療效，擴大早期適應(yīng)癥，降低耐藥復(fù)發(fā)等未被滿足的臨床需求。
國內(nèi)智翔金泰的重組全人源抗IL-17A單克隆抗體賽立奇單抗（商品名：金立希）于今年1月正式獲批強直性脊柱炎適應(yīng)癥，是國內(nèi)首個獲批該適應(yīng)癥的國產(chǎn)IL-17A抑制劑。
恒瑞的夫那奇珠單抗在AS治療領(lǐng)域的表現(xiàn)備受關(guān)注。在III期臨床研究中，夫那奇珠單抗展現(xiàn)出了優(yōu)異的數(shù)據(jù)。與安慰劑相比，夫那奇珠單抗 120 mg 組 16 周的 ASAS 20、ASAS 40、ASAS 5/6 應(yīng)答率分別為 65.6%、46.3% 和 55.4%，顯著優(yōu)于安慰劑，并持續(xù)改善至第 32 周；在第2周時，夫那奇珠單抗 120 mg 組 ASAS 20 應(yīng)答率就已高于安慰劑（34.0% vs 11.6%，p<0.0001），且較安慰劑大幅改善總背痛 VAS 評分、晨僵及炎癥指標等。
另外，國內(nèi)鑫康合生物/麗珠生物的XKH004，是一款同時靶向IL-17A和IL-17F的IgG1型人源化單克隆抗體，通過阻斷IL-17A/F與其受體的相互作用而抑制下游炎癥信號通路。在治療AS的Ⅲ期臨床研究中，在入組的323例受試者中，經(jīng)XKH004藥物160mg每四周一次（Q4W）治療的受試者第16周ASAS40應(yīng)答率顯著高于安慰劑組（45.5% XKH004 vs 19.4% PBO；P＜0.001）；關(guān)鍵次要終點指標第16周ASAS20應(yīng)答率兩組之間也具有顯著差異（62.2% XKH004 vs 34.8% PBO；P＜0.001）；在第16周時其他次要療效指標，治療組也均顯著優(yōu)于安慰劑組。
目前中國AS患者群體約500萬，但診斷率和治療滲透率分別不足50%和30%，生物制劑的使用比例更低。隨著IL-17抑制劑在全球市場的快速崛起，國內(nèi)需求正加速釋放。
紅海賽道，后來者如何突圍？
1993 年，IL-17 首次被科研人員發(fā)現(xiàn)。隨后的深入研究發(fā)現(xiàn) IL-17 在宿主防御、自身免疫性疾病發(fā)病以及腫瘤的發(fā)生、進展中發(fā)揮著重要作用，因此IL-17的研究逐漸成為醫(yī)學(xué)及免疫學(xué)研究的熱點。
從其作用機制來說，IL-17受體（IL-17R）被3種二聚體形式的IL-17激活，包括IL-17AA、AF和 FF?；诖耍琁L-17抑制劑開發(fā)分化出兩種思路：靶向IL-17A或IL-17A/F。
目前，國內(nèi)已經(jīng)獲批上市6款I(lǐng)L-17靶向藥物，分別是來自諾華、禮來、協(xié)和麒麟、優(yōu)時比的四款進口產(chǎn)品，以及智翔金泰、恒瑞的兩款國產(chǎn)產(chǎn)品。
國內(nèi)已上市IL-17靶向藥物（來自公開資料）
除了已上市產(chǎn)品外，國內(nèi)針對IL-17靶點布局的企業(yè)越來越多。在生物類似藥方面，僅針對司庫奇尤單抗的生物類似藥，國內(nèi)就有百奧泰的BAT2306、石藥集團的CMAB015等多款產(chǎn)品，并且已進入Ⅲ期臨床階段。
面對這一漸成紅海的賽道，后來者要想脫穎而出，大概有三個方向：
1.適應(yīng)癥拓展。除了銀屑病、強直性脊柱炎等自免疾病外，IL-17A靶向藥還可以在罕見病領(lǐng)域發(fā)揮潛力。例如在狼瘡性腎炎這一適應(yīng)癥上，智翔金泰的賽立奇單抗，早在2022年5月便向CDE提交了該適應(yīng)癥的臨床試驗?zāi)驹S可申請。
今年3月，諾華的司庫奇尤單抗新適應(yīng)癥獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療中重度化膿性汗腺炎（反常性痤瘡）的成人患者。在我國，化膿性汗腺炎患病率為33.49/10萬，被列入國家《第二批罕見病目錄》，目前約有50萬患者深受困擾。
2. 劑型改良。目前IL-17生物制劑大多以注射劑為主，為了提高患者依從性，口服劑型成為藥企努力的目標。禮來早在2019年便推進了自研IL-17A口服小分子抑制劑LY3509754，用于銀屑病的臨床開發(fā)，最終折戟于I期臨床。
但是禮來并未放棄。2023年，禮來以24億美元的價格收購了DICE Therapeutics，目標便是2款處于臨床階段的IL-17口服小分子抑制劑DC-806（現(xiàn)已被禮來放棄）和DC-853。
Protagonist公司正在計劃推進口服肽IL-17拮抗劑的開發(fā)。丹麥的LEO制藥公司則在開發(fā)IL-17A口服PPI調(diào)節(jié)劑（cpd23）。
3.開發(fā)雙/多靶點藥物。MoonLake Immunotherapeutics（被默克收購）開發(fā)的Sonelokimab是一款靶向IL-17A / F的納米三抗藥物，同時融合了結(jié)合白蛋白的納米抗體來延長半衰期，由三個VHH結(jié)構(gòu)域組成，可促進sonelokimab在炎癥水腫部位的進一步富集。目前Sonelokimab開展了針對銀屑病、化膿性汗腺炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床試驗。
IL-17靶點作為自免賽道的熱門靶點，早已成為藥企兵家必爭之地，未來要想在激烈的競爭中脫穎而出，唯有做好差異化布局。
參考來源：
1.Yan, K., Li, F., Bi, X., et al. (2024). Efficacy and safety of vunakizumab in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Journal of the American Academy of Dermatology. Advance online publication. doi:10.1016/j.jaad.2024.09.031.
2. 智研咨詢,《中國強直性脊柱炎治療藥物行業(yè)發(fā)展趨勢：市場競爭加劇，生藥物提升市場空間廣闊》.
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