KRAS突變作為人類最常見的致癌突變之一，一直是業(yè)界研發(fā)熱點，它包括G12C，G12D，G12V以及pan-KRAS等，與多種腫瘤相關(guān)，在非小細(xì)胞肺癌(約30%)、胰腺癌(約 90%)、結(jié)直腸癌(約 40%)等癌癥類型中廣泛涉及。
近兩三年來，KRAS一直是AACR（美國癌癥研究協(xié)會）會議上的主角之一，今年，又有一眾藥企帶來了KRAS靶點新的研究進(jìn)展，我們一探究竟。
羅氏
羅氏的Divarasib是一種在研口服、高效、選擇性 KRAS G12C抑制劑。本次年會上，羅氏報告了 Divarasib 聯(lián)合 GDC - 1971(SHP2抑制劑)治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床安全性與有效性。臨床前模型顯示，抑制SHP2可增加KRAS - GDP的結(jié)合率，并增強KRAS G12C抑制劑的抗腫瘤活性。
本次公布的臨床試驗共有74例（94.6%）NSCLC患者接受了 Divarasib 與 GDC - 1971聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，共有70例患者至少出現(xiàn)過一次治療相關(guān)不良事件（TRAE）；最常見的(≥15%)治療相關(guān)不良事件包括腹瀉、惡心、嘔吐、外周水腫、血肌酸磷酸激酶升高、疲勞等。2例(2.7%)患者因TRAE停用 Divarasib，5例(6.8%)患者因此停用 GDC - 1971。
療效方面，在48例既往未接受過KRAS G12C抑制劑治療的患者中，確認(rèn)的客觀緩解率(ORR)為43.8%，中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為15.2個月(95%CI：8.4 - 未評估)。結(jié)果顯示，Divarasib聯(lián)合GDC - 1971在KRAS G12C陽性NSCLC患者中展現(xiàn)出可接受的安全性與初步臨床活性。
阿斯利康
阿斯利康的AZD0022是一種口服、選擇性KRAS G12D抑制劑，對GDP和GTP結(jié)合形式均具有活性。KRAS G12D是KRAS突變中主要的突變亞型，在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC, 34%）、結(jié)直腸癌（CRC，12%）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，4%）以及其他多種類型癌癥中均可檢測出。
本次AACR會議上，阿斯利康公布了AZD0022在臨床前模型中的卓越表現(xiàn)，包括良好的口服生物利用度，強效的KRAS通路抑制能力，以及在KRAS G12D腫瘤模型中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。
值得一提的是，AZD0022是由國內(nèi)藥企祐森健恒授權(quán)給阿斯利康開發(fā)的。目前，阿斯利康正在進(jìn)行I/IIa期研究（ALAFOSS-01），來評估AZD0022作為單一療法或與抗癌藥物聯(lián)合治療KRAS G12D突變成人腫瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和療效。納入患者包括晚期實體瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺導(dǎo)管癌等腫瘤類型。
據(jù)ClinicalTrials查詢，目前全球范圍內(nèi)約有數(shù)十款靶向KRAS G12D的新藥正在進(jìn)行臨床開發(fā)，藥物類型涵蓋小分子、TCR-T細(xì)胞療法、siRNA藥物、蛋白降解療法等。此次會議，BNJ Biopharma、InnoPharmaScreen 和Leadingtac等多家公司也分別報告了各自靶向 KRAS G12D抑制劑的臨床前數(shù)據(jù)。
禮來
禮來的LY4066434是一種口服、非共價、強效pan-KRAS抑制劑，臨床前研究顯示，LY4066434可抑制KRAS G12D、G12V、G12C、G13D、G12A 和 G12S等，以及野生型KRAS等。
本次會議上，禮來報告了 LY4066434 在患者來源異種移植(PDX)模型和顱內(nèi)癌癥模型中的抗腫瘤活性，同時評估了 LY4066434 在攜帶不同 KRAS 突變(常見和罕見突變)、代表多種組織學(xué)類型的PDX模型中的作用，LY4066434展現(xiàn)出了強大的抗腫瘤活性，可顯著抑制腫瘤生長，甚至使腫瘤明顯消退。
Quanta Therapeutics
Quanta Therapeutics的QTX3544是一種具有G12V偏好活性的pan-KRAS抑制劑。G12V在KRAS突變類型中約占18%，略高于G12D（13%）。
在本次會議上，Quanta Therapeutics公布了QTX3544的臨床前研究結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，QTX3544在胃癌、胰腺癌、肺癌和卵巢癌的小鼠模型中展現(xiàn)出了顯著的腫瘤生長抑制作用。
上世紀(jì)70年代，KRAS靶點已被發(fā)現(xiàn)，而直到目前，靶向該靶點的藥物僅有兩款KRAS G12C抑制劑獲批上市，分別是安進(jìn)的Sotorasib和BMS的Adagrasi。這期間，KRAS都以「不可成藥」靶點著稱，KRAS抑制劑的研發(fā)歷程，充分展現(xiàn)了抗腫瘤藥開發(fā)需要付出的超越常人的努力。
如今，KRAS靶點已成為各大藥企必爭之地。從研發(fā)藥物的類別來看，已覆蓋小分子共價抑制劑、非共價抑制劑，以及分子膠、蛋白水解靶向嵌合體等等，在靶向KRAS藥物的開發(fā)上，藥企們各顯神通。國內(nèi)加科思、正大天晴/益方生物）、信達(dá)生物/勁方醫(yī)藥的KRAS抑制劑已申報上市。隨著后續(xù)一眾藥企的早期研究結(jié)果紛紛出爐，靶向KRAS藥物的研發(fā)已呈現(xiàn)百舸爭流的局面。
參考來源：
1. AZD0022: a potent, oral KRASG12D-selective inhibitor that drives robust anti-tumour activity in KRASG12D models.
2.LY4066434,an oral small molecule pan-KRAS inhibitor,demonstrates robust anti-tumor activity in KRAS-mutant models,including in the CNS.
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