在全球人口老齡化推動(dòng)下，心血管疾病一直是全球面臨的嚴(yán)重疾病挑戰(zhàn)。據(jù)公開資料，到2050年全球死于心血管疾病的人數(shù)將達(dá)3560萬，對(duì)應(yīng)市場(chǎng)規(guī)模達(dá)千億美元。

       以降脂明星靶點(diǎn)PCSK9為例，該賽道無論是傳統(tǒng)藥物還是新藥銷售額都亮眼。其中目前全球首 個(gè)且唯一的siRNA藥物L(fēng)eqvio（英克司蘭），由于利用siRNA技術(shù)實(shí)現(xiàn)了更顯著的降脂療效和更長的給藥間隔（半年1次 ），極大地提升了患者依從性?；诖?，Leqvio自2021年上市后，銷售額連續(xù)三年高速增長，2024年達(dá)到7.54億美元，同比增長114%。

       在心血管疾病高發(fā)的背景下，該賽道很多創(chuàng)新藥物尚未達(dá)到商業(yè)化天花板，具有容納更多藥物的空間。因此，心血管疾病領(lǐng)域吸引了全球大小藥企布局，為了實(shí)現(xiàn)差異化，藥企們也在探索新型靶點(diǎn)研發(fā)。

       相比腫瘤、自免等其他熱門疾病賽道，心血管疾病藥物在市場(chǎng)端的優(yōu)勢(shì)十分明顯。比如單藥的使用人群廣泛，立普妥的適應(yīng)癥就覆蓋了從血脂異常到心血管事件全程管理。即便專利到期后，有多款仿制藥上市，立普妥仍然占據(jù)重要的市場(chǎng)份額。再如，心血管疾病用藥往往市場(chǎng)持續(xù)性長，降壓藥、降脂藥都往往需要終身服用，全球處方量最大降壓藥之一的絡(luò)活喜，在專利過期多年后，銷售也依然強(qiáng)勁。拿下一款心血管疾病重磅藥物，對(duì)于MNC而言，就是獲得了專利獨(dú)占期內(nèi)業(yè)績(jī)?cè)鲩L的壓艙石。

       Lp(a)

       在降脂領(lǐng)域， 除了PCSK9外，Lp(a)（脂蛋白(a)）無疑是最熱靶點(diǎn)。3月25日，恒瑞醫(yī)藥與默沙東就其Lp(a)口服小分子項(xiàng)目HRS-5346達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議。根據(jù)條款，恒瑞將收取2億美元的首付款，并有資格獲得不超過17.7億美元的特定開發(fā)、監(jiān)管、商業(yè)化里程碑付款等。默沙東將獲得HRS-5346在大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。這筆高額交易，將業(yè)界對(duì)Lp(a)的熱情再次點(diǎn)燃。

       Lp(a)是一種由肝臟產(chǎn)生的脂蛋白，其水平升高被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈疾病、心臟病發(fā)作和中風(fēng)等心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，全球約20%人群Lp（a）水平偏高（50mg/dL）。但目前尚無針對(duì)Lp（a）升高的特效藥。

       在研產(chǎn)品方面，目前進(jìn)展最快的是諾華的Pelacarsen，這是一款反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過靶向并切割A(yù)po（a） mRNA，來抑制Apo（a）蛋白的表達(dá)，阻斷Lp（a）生成。Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)顯示，Pelacarsen能將患者的Lp（a）水平降低約80%，80mg/月的給藥劑量可使98%的患者Lp（a）水平降至50 mg/dL以下。目前Pelacarsen正在進(jìn)行III期研究。

       與Pelacarsen不同，禮來的Lepodisiran是一種小干擾RNA（siRNA）療法，旨在從基因翻譯水平阻斷Lp(a)的合成。在II期ALPACA研究中，在最高測(cè)試劑量（400mg）治療后的第60天至第180天期間內(nèi)，Lepodisiran使Lp(a)水平平均降低93.9%，達(dá)到了研究主要終點(diǎn)。接受Lepodisiran 16mg和96mg劑量的參與者在同一時(shí)間內(nèi)，其Lp(a)水平分別降低了40.8%和75.2%。Lepodisiran在這項(xiàng)研究中顯示的顯著且持續(xù)的Lp(a)水平降低，表明siRNA療法有望通過長期治療而提供持久獲益。

       同為siRNA療法的Zerlasiran，由Silence Therapeutics開發(fā)，目前已經(jīng)完成了IIa期臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)顯示，300 mg劑量組患者在加收每16周一次的Zerlasiran治療后，Lp（a）中位數(shù)降低89%，并維持48周。目前正進(jìn)入IIb期臨床試驗(yàn)階段。

       國內(nèi)方面，瑞博生物、舶望生物、赫吉亞生物、靖因藥業(yè)的Lp（a）小核酸管線已取得臨床進(jìn)展。

       CETP

       CETP（膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白）是一種將膽固醇從HDL-C（好膽固醇）中轉(zhuǎn)移到LDL-C（壞膽固醇）中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。它通過將膽固醇酯從HDL（高密度脂蛋白）轉(zhuǎn)運(yùn)至LDL（低密度脂蛋白）和VLDL（極低密度脂蛋白），并將甘油三酯從VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)至LDL和HDL。因此，抑制CETP活性有助于升高HDL水平，并降低LDL和VLDL水平。

       當(dāng)前在研CETP抑制劑包括Obicetrapib、CKD-508、MK-8262等。

       其中Obicetrapib由NewAmsterdam Pharma研發(fā)，是一種口服、選擇性CETP抑制劑，在II期臨床試驗(yàn)中，Obicetrapib單藥或與Ezetimibe（依折麥布）聯(lián)合均顯著（所有指標(biāo)P<0.05）降低患者的LDL-C（43.5%和63.4%）、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C，37.5%和55.6%）、ApoB（24.2%和34.4%）、總低密度脂蛋白顆粒（LDL-P，54.8%和72.1%），并提高了高密度脂蛋白膽固醇水平（HDL-C，142%和136%）。目前，Obicetrapib已進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)。

       ANGPTL3

       ANGPTL3（血管緊張素樣蛋白3 ）是一種主要在肝臟中產(chǎn)生的蛋白，它的作用是抑制脂蛋白脂肪酶 ( LPL) 和內(nèi)皮脂肪酶 (EL)。這兩種酶負(fù)責(zé)分解富含甘油三酯的脂蛋白顆粒。當(dāng)ANGPTL3水平升高時(shí)，它會(huì)抑制這些酶的活性，導(dǎo)致甘油三酯和膽固醇（包括LDL-C）在血液中堆積。反之，如果能降低ANGPTL3的水平，就能加速血脂的清除。

       針對(duì)ANGPTL3靶點(diǎn)，再生元公司的Evinacumab（依維蘇單抗）于2021年獲FDA批準(zhǔn)上市，它是一種靶向ANGPTL3的全人源單克隆抗體，被批準(zhǔn)用于治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者。

       在研藥物中，Arrowhead的Zodasiran是一種靶向ANGPTL3的RNA干擾(RNAi)藥物，通過特異性降解ANGPTL3的mRNA，抑制肝臟中ANGPTL3的合成和分泌，從而降低血液中ANGPTL3的水平，改善脂質(zhì)代謝。

       在一項(xiàng)II期ARCHES-2研究中，納入204例混合型高脂血癥成人患者，3:1隨機(jī)分為Zodasiran組(50、100或200mg)或安慰劑組治療，結(jié)果在第24周時(shí)，與安慰劑組相比，Zodasiran組的TG水平呈顯著的劑量依賴性降低，Zodasiran50、100和200mg組的平均TG降幅分別達(dá)51%、57%和63%(P均<0.001)。與安慰劑組相比，Zodasiran組的ANGPTL3水平呈劑量依賴性降低，且與TG水平密切相關(guān)，Zodasiran50、100和200mg組的平均ANGPTL3降幅分別達(dá)54%、70%和74%。

       Zodasiran有望成為治療混合型高脂血癥的新選擇，特別是對(duì)于那些對(duì)現(xiàn)有治療反應(yīng)不佳的患者。

       ApoC3

       ApoC3（載脂蛋白C3）主要在肝細(xì)胞中表達(dá)，可通過抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性來增加血漿中甘油三酯水平；同時(shí)，通過干擾低密度脂蛋白受體對(duì)富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）及其殘余物的清除來增加甘油三酯和膽固醇水平。因此，ApoC3可作為降血脂和心血管疾病的新興靶點(diǎn)。

       針對(duì)ApoC3靶點(diǎn)，目前已獲批上市藥物有Akcea/Ionis的Waylivra（Volanesorsen）和Tryngolza（Olezarsen）。Volanesorsen是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，于2019年5月獲EMA批準(zhǔn)上市，用于家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成年患者控制飲食之外的輔助療法，F(xiàn)CS由LPL功能受損引起，患有FCS的患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的高甘油三酯血癥和甘油三酯誘發(fā)的胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)升高。

       Olezarsen也是由Ionis公司研發(fā)，同樣是一款A(yù)SO療法，旨在抑制機(jī)體產(chǎn)生ApoC3蛋白。FDA于2024年2月授予該療法孤兒藥資格和突破性療法認(rèn)定（BTD），并在12月批準(zhǔn)其用于作為飲食控制的輔助治療，以降低FCS成人患者的甘油三酯。

       在研產(chǎn)品方面，國內(nèi)維亞臻生物的同類首 創(chuàng)ApoC3 siRNA?療法VSA001，于今年3月在中國FCS患者中的 III 期臨床試驗(yàn)獲得積極頂線數(shù)據(jù)，成功達(dá)到主要療效終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。已在國內(nèi)報(bào)上市。

       瑞博生物的RBD5044，是全球第二個(gè)進(jìn)入臨床研究的靶向ApoC3 的siRNA管線，主要用于降血脂。其基于公司獨(dú)有的RIBO-GalSTARTM肝靶向技術(shù)平臺(tái)開發(fā)，通過siRNA介導(dǎo)ApoC3 基因沉默，能夠高效、精準(zhǔn)且持久地降低血漿中ApoC3 蛋白水平。

       與腫瘤、自免等熱門疾病賽道相比，心血管疾病藥物在市場(chǎng)端的優(yōu)勢(shì)十分明顯，該領(lǐng)域盛產(chǎn)重磅炸彈藥物。比如早期的立普妥，在2011年專利到期前，就累計(jì)為輝瑞創(chuàng)收超1400億美元。即便專利到期后，立普妥仍然占據(jù)重要市場(chǎng)份額。還有小核酸藥物樂可為，上市三年即步入重磅炸彈藥物行列。因此，拿下一款心血管疾病重磅藥物，意味著藥企業(yè)績(jī)基本有了保障。因此該賽道的競(jìng)爭(zhēng)，激烈無比。以上是幾個(gè)比較成熟的新興靶點(diǎn)，有些尚無對(duì)應(yīng)藥物獲批上市，誰能在這些新靶點(diǎn)中搶占先發(fā)優(yōu)勢(shì)，對(duì)業(yè)績(jī)的增長將不可估量。

       參考來源：

       1.Global burden of cardiovascular diseases: projections from 2025 to 2050. Eur J Prev Cardiol. doi: 10.1093/eurjpc/zwae281.?

       2.https://doi.org/10.1056/NEJMoa2415818。

       3.Kaasenbrood L, Boekholdt SM, van der Graaf Y, et? al. Distribution of estimated 10-year risk of recurrent vascular.

       4.Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3):?a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet.

       5.https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-positive-topline-results-essence-study-olezarsen.