納米混懸技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用

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作者：小泥沙來源：CPhI制藥在線

2019-02-02

納米混懸劑（nanosuspension，NS）是一種僅由藥物和少量穩(wěn)定劑組成的新型給藥系統(tǒng)，具有載藥量高、服用劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)。NS可作為最終劑型應(yīng)用，也可作為中間體進(jìn)一步制成適宜給藥途徑的其他劑型。

納米混懸技術(shù)

傳統(tǒng)中藥制劑主要存在劑型單一、制備工藝粗放、質(zhì)量控制難度大、所需服用劑量大、給藥途徑少、生物利用度低等問題，雖然后來逐漸出現(xiàn)滴丸以及注射劑等新型制劑，但距離中藥制劑的現(xiàn)代化轉(zhuǎn)變還依然較遠(yuǎn)，為了實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)變，結(jié)合應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)是較有效途徑之一。將中藥與納米混懸技術(shù)相結(jié)合構(gòu)建中藥納米混懸給藥系統(tǒng)，為現(xiàn)代中藥制劑的發(fā)展提供了新的途徑。納米混懸劑（nanosuspension，NS）是一種僅由藥物和少量穩(wěn)定劑組成的新型給藥系統(tǒng)，具有載藥量高、服用劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)。NS可作為最終劑型應(yīng)用，也可作為中間體進(jìn)一步制成適宜給藥途徑的其他劑型。

1、中藥納米混懸技術(shù)的制備方法

中藥納米混懸給藥系統(tǒng)的制備方法包括高壓均質(zhì)法、溶劑沉淀法和沉淀法-高壓均質(zhì)聯(lián)合法。

高壓均質(zhì)法主要可以用于難溶于有機(jī)溶劑或者水的藥物，主要優(yōu)勢體現(xiàn)在重現(xiàn)性高、粒度分布較窄、平均粒徑較小等，有效解決了溶劑沉淀法存在的問題。他是先預(yù)處理難溶性藥物，具體處理方法包括探頭超聲、高速剪切、高速分散等，將藥物先制作形成粗混懸液，接著利用高壓均質(zhì)機(jī)的柱塞泵，通過勻化閥狹縫形成的空穴、剪切、撞擊效應(yīng)粉碎藥物使其進(jìn)一步形成納米級粒子。如借助高壓均質(zhì)技術(shù)進(jìn)行姜黃素納米混懸液的制備，進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相較于原料藥，姜黃素納米混懸液的口服生物利用度明顯提升。

溶劑沉淀法是在有機(jī)溶劑中溶入難溶性藥物，使其轉(zhuǎn)變?yōu)橛拖?，在水中溶入穩(wěn)定劑，使其成為水相，在水相攪拌期間注入油相，經(jīng)對析晶的條件進(jìn)行控制完成納米結(jié)晶的構(gòu)建。這一方法對儀器沒有較高要求，操作簡單，能夠一步完成全部生產(chǎn)過程。但也存在明顯不足，不適用于不溶于水且不溶于非水溶劑的藥物。

通過聯(lián)合應(yīng)用高壓均質(zhì)法和沉淀法，結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，其中通過沉淀法的應(yīng)用能夠得到 25μm 粒徑以下的粗混懸液，有助于降低均質(zhì)機(jī)狹縫被堵塞的可能。通過高壓均質(zhì)法的應(yīng)用，也能夠解決粗混懸液粒子容易出現(xiàn) 的Ostwald 熟化現(xiàn)象和分布較寬等問題。

2、中藥納米混懸給藥系統(tǒng)的固化技術(shù)

NS屬于動(dòng)力學(xué)與熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，在儲(chǔ)存過程中晶體粒子會(huì)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的團(tuán)聚、增長和沉降等現(xiàn)象，且液體制劑攜帶不便，因此將其固化已逐漸成為新的發(fā)展方向，固體納米晶體是一種NS的改良技術(shù)，可提高NS的穩(wěn)定性和患者的順應(yīng)性。中藥納米混懸技術(shù)中的固化技術(shù)包括噴霧干燥、冷凍干燥、真空干燥和流化床噴霧干燥。

噴霧干燥是將被干燥液體經(jīng)霧化后，溶劑在熱空氣室內(nèi)立即汽化，隨即形成納米晶體顆粒的一種固化技術(shù)。研究應(yīng)用噴霧干燥方法時(shí)發(fā)現(xiàn)，將進(jìn)口溫度控制在 110℃，出口溫度控制在 60-65℃，霧化壓力控制在0.17MPa，進(jìn)樣速度控制在4mL/min，最終獲取到細(xì)膩且疏松的纈沙坦納米結(jié)晶粉末。再分散時(shí)粒徑分布均勻，將制備后的藥物儲(chǔ)存半年到一年半，半小時(shí)之內(nèi)藥物的溶出度依舊接近 90%，證實(shí)具備良好的溶出度和穩(wěn)定性。

冷凍干燥又稱為升華干燥，具體操作為冷凍處理液態(tài)物料至冰點(diǎn)以下，于真空條件下通過冰升華性質(zhì)的應(yīng)用將其干燥形成疏松成品。與其他各類干燥方法比較，這一方法能夠減小冷凍干燥后藥物物理結(jié)構(gòu)、內(nèi)部分子結(jié)構(gòu)的變化幅度，使原物料原本的色澤、形態(tài)得以保留，且固體藥物具有非常好的復(fù)水特性。

真空干燥是將藥物納米混懸劑放在負(fù)壓條件下，降低水的沸點(diǎn)，將水分通過低溫進(jìn)行蒸發(fā)。這一干燥方法的主要特點(diǎn)在于設(shè)備要求低、得率高、操作簡便成本低廉。不過也存在一些不足，在干燥期間會(huì)出現(xiàn)比較明顯的固化損傷，使得納米結(jié)晶凝結(jié)成塊，所以這一方法在實(shí)際工作中的應(yīng)用受到限制。

流化床噴霧干燥是將藥液噴入處于沸騰狀態(tài)的空白丸芯，在熱氣流狀態(tài)下溶劑逐漸蒸發(fā)，而藥物附著于丸芯的表面，并不斷包裹、擴(kuò)大，最后形成納米結(jié)晶微丸的干燥方法。該方法具有干燥和一步制粒的雙重優(yōu)點(diǎn)，節(jié)省了粉末再制粒的工序。

納米混懸技術(shù)在中藥制劑工作的應(yīng)用，可以有效利用納米載藥系統(tǒng)的特點(diǎn)，推動(dòng)納米中藥的發(fā)展。納米混懸技術(shù)在中藥制劑中的發(fā)展首先應(yīng)結(jié)合中醫(yī)藥理論，對中藥納米混懸給藥系統(tǒng)的性質(zhì)、成分和藥理機(jī)制進(jìn)行深入研究，才能充分發(fā)揮中藥多組分、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、多途徑的作用。其次要多開展固體納米晶體內(nèi)在相互作用的基礎(chǔ)研究，如藥物、輔料和納米晶體的自身理化性質(zhì)、粉體學(xué)性質(zhì)等，納米混懸劑和納米晶體再分散后的液體性質(zhì)等，以及固化方式和工藝參數(shù)。第三，要綜合評價(jià)中藥納米混懸給藥系統(tǒng)，中藥納米混懸給藥系統(tǒng)評價(jià)主要停滯在物質(zhì)表征和體外溶出度2個(gè)方面，內(nèi)容單一且不完善，所以應(yīng)結(jié)合體內(nèi)研究，研究體內(nèi)外的相關(guān)性，并建立生物安全性評價(jià)體系，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)性研究方法，多方面評價(jià)中藥納米混懸給藥系統(tǒng)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 陳麒. 納米混懸技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用及發(fā)展趨勢[J]. 中國醫(yī)藥指南, 2017(19).

[2] 羅開沛, 李小芳, 羅佳,等. 納米混懸技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用及發(fā)展趨勢[J]. 中草藥, 2016, 47(6):865-871.

作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。

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