2020年11月9日至14日，第35屆癌癥免疫治療學會年會（SITC 2020）線上召開，作為癌癥免疫領域的國際權威學會，SITC由全球多名影響深遠的科學家、資深研究者、臨床專家、醫(yī)學精英、政府代表和企業(yè)代表組成。通過組織各種跨國研究、學術會議、創(chuàng)新研討、教育交流等活動，SITC年會已成為癌癥免疫治療領域權威會議，為實現(xiàn)腫瘤免疫治療的巨大發(fā)展前景、改善癌癥治療效果起到積極的推動作用。今年的SITC大會上，多個腫瘤免疫新面孔紛紛入場，一起圍觀一下。

       PD-1/PD-L1單抗

       1.特瑞普利單抗

       本次大會上公布了特瑞普利單抗聯(lián)合化療新輔助治療食管鱗癌（ESCC）的數(shù)據(jù)。該項研究旨在評估特瑞普利單抗聯(lián)合化療新輔助治療局部晚期食管鱗癌的有效性及安全性。該項單臂、單中心研究納入T2-T4/N0-N2/M0期可切除的食管鱗癌患者，術前接受特瑞普利單抗（240mg d1，Q3W）聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇（260mg/m2 d1，Q3W）和卡鉑（AUC=5 d1，Q3W）治療2-3個周期。術前評估在最后一次化療后4周內進行。主要研究終點為病理完全緩解率（pCR）和主要病理緩解率（MPR），次要研究終點為新輔助免疫治療的安全性和可行性。

       研究納入了17例未接受系統(tǒng)性治療的T2-T4/N0-N2/M0 ESCC患者，ECOG評分0-1。在新輔助治療后，17例患者中有15例（88.2%）獲得降期，符合手術標準。其中12例（80.0%）患者如期手術，3例患者拒絕手術。

       12例手術患者均為R0切除，其中7例（58.3%）患者獲得了MPR，2例（16.7%)獲得pCR。術后平均隨訪4.5個月，無復發(fā)。

       安全性方面，新輔助治療的治療相關不良事件（TRAEs）可耐受。2例患者發(fā)生3級或以上的TRAEs，但未因此延遲手術。患者均未出現(xiàn)手術并發(fā)癥。

       研究者認為，特瑞普利單抗聯(lián)合化療作為新輔助治療局部晚期食管鱗癌顯示出頗有前景的抗腫瘤活性，耐受性可接受，能夠減輕腫瘤負荷，提高R0切除率，降低術后復發(fā)率，并且不會延誤手術。

       2. 派安普利單抗

       派安普利單抗（AK105）由康方生物與正大天晴共同開發(fā)的PD1單抗。派安普利單抗的2項臨床試驗進展以突破性成果（LBA）研究形式在本次大會上公布。

       其中，在復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）患者中開展的2期臨床研究顯示，派安普利單抗在至少進行了2次療效評估的r/r cHL受試者中表現(xiàn)出了顯著的臨床獲益。其中，ORR達到83.6%，完全緩解率(CR)達到 49.3%，明顯高于歷史對照。

       另一項是派安普利在二線及以上已接受化療治療的轉移性鼻咽癌（NPC）患者中開展的單臂、開放、多中心2期臨床研究。結果研究顯示了派安普利治療NPC擁有良好的療效，經(jīng)確認的ORR和DCR分別為27.0%及49.5%。在各個亞組的NPC人群中均可以觀察到派安普利單抗的療效。

       CD47單抗

       CD47是一種跨膜蛋白，它通過與巨噬細胞表面的信號調節(jié)蛋白(SIRP)相結合，傳遞"別吃我"的信號，來阻止巨噬細胞的吞噬作用。一直被業(yè)內認為是繼PD-1/PD-L1之后攻克癌癥的重磅"希望"的CD47，2020年熱度可謂不斷提升。在近期召開的SITC會議上，國內CD47領域發(fā)布了最新的研究進展。

       1.Letaplima

       信達生物研發(fā)的CD47單抗--letaplimab，是一種重組全人源抗CD47的IgG4單克隆抗體，此次年會上以電子壁報形式公布了其單藥治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床研究（NCT03763149）的研究結果。

       本研究旨在評估letaplimab單藥治療晚期惡性腫瘤的耐受性、安全性和PK/PD特性。本研究共設置7個劑量組，從0.1mg/kg至30mg/kg，每周給藥1次，直至疾病進展、**不可耐受或其他需要終止治療的情況。

       本研究共入組20例受試者，截止到2020年6月18日，結果顯示，letaplimab完成了所有預設劑量的爬坡，最高探索劑量為30mg/kg QW，各劑量組均未發(fā)生劑量限制性**，整體耐受性良好。與治療相關的不良事件大部分為1-2級，無導致永久停藥的藥物相關不良反應，無治療相關死亡發(fā)生。此外， letaplimab單藥使用后總體貧血發(fā)生率為15%（3/20），僅一例受試者（5%）發(fā)生3級一過性貧血，于首次給藥當天出現(xiàn)，第2天恢復。同時， letaplimab單藥也在此項研究中觀察到了一定的抗腫瘤活性，其中包括幾例患者獲得了較長時間的疾病穩(wěn)定。

       臨床前數(shù)據(jù)顯示letaplimab 作用靶點明確、作用機制清楚、藥效顯著。連續(xù)給藥4周，最高無嚴重**反應劑量為100 mg/kg，每周一次，具有較好的安全性。1a期臨床數(shù)據(jù)顯示letaplimab完成了所有預設劑量的爬坡，最高探索劑量為30mg/kg QW，各劑量組均未發(fā)生劑量限制性**，整體耐受性良好。

       2.Lemzoparlimab

       Lemzoparlimab是由天境生物自主研發(fā)的一種高度差異化的CD47單克隆抗體。其創(chuàng)新點在于lemzoparlimab在保留強大的抗腫瘤活性的同時，能夠最大程度地減少與正常紅細胞結合，從而減少臨床嚴重貧血的發(fā)生，這一獨特優(yōu)勢使其在全球CD47抗體的研發(fā)隊列中脫穎而出。

       lemzoparlimab的Ⅰ期臨床試驗是一項開放性、多中心、多劑量的研究。它分為兩個部分，第一部分包括單藥劑量遞增以及后續(xù)兩項聯(lián)合用藥劑量遞增研究（Ⅰb部分與派姆單抗聯(lián)用，Ⅰc部分與利妥昔單抗聯(lián)用）， 第二部分則是兩項聯(lián)合用藥治療的隊列擴展研究。

       天境生物此次公布的是lemzoparlimab單藥治療的初步數(shù)據(jù)（20例患者），包括該單藥治療的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）、藥效學（PD）和抗腫瘤活性。

       結果顯示：

       在沒有任何預激給藥的情況下，lemzoparlimab每周給藥，從最低劑量（1 mg/kg）至最高劑量（30 mg/kg）范圍內顯示出良好的耐受性，在所有劑量組中均未觀察到劑量限制性**和溶血性貧血。

       在中至高劑量，lemzoparlimab單劑注射的藥代動力學特征呈線性，無明顯抗原"沉沒效應"。

       在30mg/kg劑量組的三例患者中，一例經(jīng)過免疫檢查點抑制劑治療失敗的患者在接受lemzoparlimab治療后確認部分緩解（PR）。

       lemzoparlimab在安全性方面具有獨特的差異化優(yōu)勢以及更好的藥代動力學特征。

       3.AK117

       AK117是康方生物研制的第二代CD47抗體，正在澳洲臨床中心開展晚期實體瘤和淋巴瘤患者的劑量遞增臨床試驗，20mg/kg隊列的受試者給藥已在籌備中。此次公布的研究共設置7個劑量組，從0.3mg/kg至45mg/kg，每周給藥1次，直至疾病進展、**不可耐受或其他需要終止治療的情況。

       結果顯示，AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg，3mg/kg和正在進行的10mg/kg的劑量爬坡隊列受試者中均未發(fā)生藥物相關的貧血癥狀，因此無需使用低劑量誘導。各隊列受試者對藥物耐受性良好，無劑量限制性**事件發(fā)生。受試者外周血T細胞的CD47的受體占有率（RO）在3mg/kg隊列就已經(jīng)達到并維持在100%。

       雖然寥寥幾句總結，已經(jīng)展示出AK117在安全性和有效性方面的優(yōu)越性。

       雙抗新進展

       KN026+KN046

       KN026和KN046都是康寧杰瑞自主研發(fā)產品，KN026采用具有自主知識產權Fc異二聚體平臺技術(CRIB)開發(fā)的抗HER2雙特異性抗體，可同時結合HER2的兩個非重疊表位，導致雙HER2信號阻斷。KN046是全球首創(chuàng)重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，其創(chuàng)新設計包括：采用安全性顯著提高的CTLA-4單域抗體；與PD-L1抗體融合組成雙特異性抗體；可靶向富集于PD-L1高表達的腫瘤微環(huán)境及清除Treg。KN046的臨床前和臨床試驗結果表明可顯著減少對人體外周系統(tǒng)可能產生的毒副作用，有望成為突破性腫瘤免疫特效藥。

       這次報告的是一項劑量遞增和劑量擴展、開放、多中心臨床研究，納入標準治療失敗晚期HER2表達實體瘤患者。截至2020年9月8日，共入組25例消化道腫瘤患者并接受三個劑量組KN026+KN046治療。KN026聯(lián)合KN046安全耐受性良好，未觀察到劑量限制性**， 3級及以上治療相關不良事件發(fā)生率為23~24%。常見的治療相關不良事件包括輸液相關反應、貧血、白細胞降低、腹瀉、轉氨酶升高和血小板降低。

       14例HER2陽性（HER2 IHC3+或者IHC2+且FISH+）受試者療效可評價，客觀緩解率（ORR）為64.3%，疾病控制率（DCR）為92.9%，中位無進展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）尚未達到。KN026聯(lián)合KN046的抗腫瘤活性不受既往曲妥珠單抗和抗PD-1免疫檢查點抑制劑以及PD-L1表達狀態(tài)的影響。

       基于以上研究的積極數(shù)據(jù)，KN026聯(lián)合KN046的注冊臨床試驗（SEARCH-01）即將啟動。

       免疫治療是腫瘤治療史上具有劃時代意義的方法。如何發(fā)揮免疫治療的最大潛力，提高療效一直是臨床研究的熱點。而本次大會上，我們除了看到了PD1/L1的最新研究數(shù)據(jù)，也看到CD47、雙抗等免疫新銳、免疫聯(lián)合的優(yōu)秀數(shù)據(jù)。在PD1/L1占據(jù)主導地位的免疫中，格局或許迎來重要變化，療效也有望再創(chuàng)新高。

       參考來源：SITC2020.