2021年3月23日，基石藥業(yè)申報(bào)的RET抑制劑普拉替尼（pralsetinib）新藥上市申請(qǐng)審評(píng)審批狀態(tài)更新為"審批完畢-待制證"，這意味著該藥已正式獲批。適應(yīng)證為用于治療既往接受過(guò)含鉑化療的RET基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。此次普拉替尼的獲批意義重大，不僅標(biāo)志著中國(guó)迎來(lái)了第一個(gè)獲批的RET抑制劑，也標(biāo)志著基石藥業(yè)迎來(lái)了第一個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品。

       不僅如此，在3月18日，基石藥業(yè)申報(bào)的KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑阿伐替尼 (avapritinib)新藥上市申請(qǐng)（NDA）也進(jìn)入"在審批"狀態(tài)，適應(yīng)證為特定不可切除性或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者。對(duì)于基石藥業(yè)而言，可謂雙喜臨門(mén)。一起來(lái)看下這兩款新藥。

       RET抑制劑--普拉替尼

       來(lái)源：NMPA官網(wǎng)

       普拉替尼是Blueprint Medicines開(kāi)發(fā)的一款強(qiáng)效、高選擇性靶向致癌性RET變異（包括可預(yù)見(jiàn)的耐藥突變）的口服精準(zhǔn)療法，基石藥業(yè)于2018年6月獲得了該產(chǎn)品在大中華區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。在美國(guó)，該藥已被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性NSCLC的成人患者、需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性RET突變甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上兒童患者，以及需要系統(tǒng)性治療且**碘難治（如適用）的晚期或轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者。

       在中國(guó)，普拉替尼的上市申請(qǐng)于2020年8月被中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）納入優(yōu)先審評(píng)，擬用于既往接受過(guò)含鉑化療的RET基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。

       臨床研究

       ARROW是一項(xiàng)全球注冊(cè)Ⅰ/Ⅱ期研究，研究旨在探索普拉替尼治療RET變異實(shí)體瘤的臨床活性和安全性。研究包括Ⅰ期劑量遞增（30~600 mg Qd/Bid）和Ⅱ期劑量擴(kuò)展（400 mg Qd）試驗(yàn)，研究分別入組了RET融合陽(yáng)性NSCLC、RET突變MTC（甲狀腺髓樣癌）、RET融合陽(yáng)性TC（碘難治甲狀腺癌）和RET融合其他實(shí)體瘤4個(gè)隊(duì)列，主要終點(diǎn)是客觀緩解率（ORR）和安全性。

       研究結(jié)果：可評(píng)估療效患者12例，ORR可達(dá)50%，疾病控制率（DCR） 92%，所有胰 腺癌和膽管癌患者均有反應(yīng)。

       截至2020年2月13日，6例患者仍在持續(xù)治療，大多數(shù)不良事件（AE）都為1~2級(jí)，最常見(jiàn)的治療相關(guān)AE（TRAE，≥15%）包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（43%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（36%）、貧血（29%）、中性粒細(xì)胞減少（29%）、白細(xì)胞減少（29%）和高血壓（29%）。治療持續(xù)時(shí)間達(dá)20.8個(gè)月，沒(méi)有患者因?yàn)門(mén)RAE停藥。

       研究中，1例攜帶NCOA4-RET融合的51歲膽管癌患者接受普拉替尼治療后，靶病灶縮小64%，持續(xù)反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)20個(gè)月，療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療模式。

       研究證實(shí)，不論RET融合伴侶類型及接受過(guò)什么類型的治療，普拉替尼均證明在多種RET融合晚期實(shí)體瘤中具有廣泛而持久的抗腫瘤活性，且耐受性好。

       KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑--阿伐替尼

       GIST是一種常見(jiàn)的間葉源性的胃腸道腫瘤，約85%由編碼KIT或血小板源性生長(zhǎng)因子α（PDGFRA）受體酪氨酸激酶的癌基因突變驅(qū)動(dòng)，其中PDGFRA外顯子18 D842V突變占GIST總?cè)巳旱?%~6%。

       目前，中國(guó)晚期GIST治療主要為依次使用TKIs，但已批準(zhǔn)的TKI藥物對(duì)攜帶PDGFRA外顯子18 D842V突變的GIST患者療效甚微，對(duì)其它罕見(jiàn)PDGFRA外顯子18突變也療效欠佳。

       NAVIGATOR研究的成功，一舉打破了這類患者的治療僵局，阿伐替尼成為該類患者的高效藥物。

       NAVIGATOR研究是Avapritinib在晚期GIST患者中開(kāi)展的 I期臨床試驗(yàn)。2018年結(jié)締組織腫瘤學(xué)會(huì)（CTOS）年會(huì)上，研究者公布了該研究結(jié)果：在既往接受過(guò)四線或以上治療的晚期 GIST 患者（109例）中，avapritinib的ORR為 20% ，DOR為 7.3個(gè)月；既往未接受過(guò)瑞戈非尼治療的三線/四線治療患者（23例）中，avapritinib的ORR 為 26% ，中位DOR 為 10.2 個(gè)月。值得關(guān)注的是，在PDGFRA D842V 突變的 GIST 患者（56例）中，avapritinib的ORR 達(dá)到了84% ，12個(gè)月的mDOR為 76.3%，12個(gè)月的PFS為 81.3%。

       2019 年ASCO和CTOS大會(huì)上，研究者再次更新了NAVIGATOR的研究數(shù)據(jù)。對(duì)于既往至少接受過(guò) 2 種TKI（包含伊馬替尼）治療進(jìn)展的無(wú)法切除的 PDGFRα 基因 D842V 突變或其他突變的 GIST 成年患者給予 avapritinib 口服治療。評(píng)估 avapritinib 在四線及以上和 PDGFRα 外顯子 18 突變 GIST 中的療效和安全性。截至 2018年11月16日，共納入 237 例患者。其中包括 111 例四線及以上患者（主要為KIT突變）和 43 例 PDGFRα Ex 18 患者。43 例 PDGFRA外顯子18 突變的 GIST 患者中，avapritinib 的ORR 高達(dá)86%，其中3例患者取得CR，臨床獲益率（CBR）達(dá)到95.3%，中位PFS和中位DoR均尚未達(dá)到。根據(jù)GIST患者的治療線數(shù)進(jìn)行分析，一線接受avapritinib治療的患者，ORR達(dá)到100%。四線或以上治療的患者，ORR為 22%，CBR為41%，中位DoR為10.2 個(gè)月，中位PFS為3.7個(gè)月。安全性分析顯示，大多數(shù)不良事件為 1~2 級(jí)。

       阿伐替尼的臨床療效已在全球范圍內(nèi)得到驗(yàn)證和認(rèn)可。在美國(guó)，該藥已于2020年1月被FDA批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者，這也是首 個(gè)在美國(guó)獲批上市的GIST精準(zhǔn)靶向藥物。在歐盟，阿伐替尼也已獲批用于治療攜帶PDGFRA D842V突變無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤成人患者。

       2020年9月，阿伐替尼率先落地海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)，以使中國(guó)患者盡早使用上這款GIST精準(zhǔn)靶向創(chuàng)新藥物。本次進(jìn)入"在審批"意味著，阿伐替尼將有望很快惠及更多的中國(guó)患者。

       基石藥業(yè)的使命是為癌癥患者帶來(lái)突破性的治療，通過(guò)整合全球最優(yōu)的醫(yī)療資源，以及發(fā)展自身以研發(fā)為引擎的創(chuàng)新的研發(fā)優(yōu)勢(shì)，不斷地開(kāi)發(fā)出新的突破性的藥物，來(lái)延長(zhǎng)患者的生命，提高患者的生活質(zhì)量。預(yù)計(jì)2021年，公司將有4款產(chǎn)品在3個(gè)地區(qū)獲批，覆蓋胃腸道間質(zhì)瘤、肺癌、急性髓系白血病等4個(gè)以上適應(yīng)證，我們拭目以待。

       參考來(lái)源：

       1.Subbiah V, Hu I N，Gainor J F, et al. Clinical activity of the RET inhibitor pralsetinib (BLU-667) in patients with RET fusion+ solid tumors[R]. 2020 ASCO, abs 109.

       2.Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Avapritinib is Highly Active and Well-tolerated in Patients With Advanced GIST Driven by a Diverse Variety of Oncogenic Mutations in KIT and PDGFRA.CTOS 2018, Abstract no: 3027631.

       3.Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO 2019, Abstract 11022.