9月2日，信達(dá)生物宣布與勁方醫(yī)藥達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，信達(dá)生物將作為獨(dú)家合作伙伴獲得勁方醫(yī)藥一款靶向常見于肺癌和其他實(shí)體瘤致癌驅(qū)動基因KRAS G12C的候選藥物--GFH925（KRAS G12C抑制劑）在中國（包括中國大陸、中國香港、中國澳門及中國臺灣地區(qū)）的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并擁有全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。
根據(jù)協(xié)議，信達(dá)生物將支付勁方醫(yī)藥2200萬美元首付款以及累計(jì)不超過5000萬美元的全球開發(fā)支持費(fèi)用。如果信達(dá)生物行使全球權(quán)益的選擇權(quán)，勁方醫(yī)藥將有資格獲得來自信達(dá)生物累計(jì)不超過2.4億美元的里程碑付款，以及基于中國和全球范圍內(nèi)GFH925的年度銷售凈額的梯度特許權(quán)使用費(fèi)。此項(xiàng)授權(quán)合作涉及金額超3億美元。
GFH925 為勁方醫(yī)藥自主研發(fā)、擁有完全知識產(chǎn)權(quán)的高效口服新分子實(shí)體化合物，通過共價(jià)不可逆修飾 KRAS G12C 蛋白突變體半胱氨酸殘基，有效抑制該蛋白介導(dǎo)的 GTP/GDP 交換從而下調(diào) KRAS 蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了 GFH925 對于該突變位點(diǎn)的高選擇性抑制效力。此外，GFH925 抑制 KRAS 蛋白后可進(jìn)而抑制下游信號傳導(dǎo)通路，有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期阻滯，達(dá)到抗腫瘤效果。
臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，GFH925 擁有潛在同類最 佳的活性，可有效抑制多種攜帶 KRAS G12C 突變的腫瘤細(xì)胞系生長，有利于加速臨床上的有效性驗(yàn)證。其他臨床前試驗(yàn)也展現(xiàn)了與其他療法的聯(lián)用潛力。
安進(jìn) AMG510的上市打破KRAS G12C不可成藥"魔咒"
作為RAS家族基因三大類型之一，KRAS是其中最常見的致癌基因，占RAS突變的85％?；A(chǔ)研究顯示，KRAS在多種癌癥中均有突變，其中胰 腺癌突變率高達(dá)90%，結(jié)腸癌和肺癌（大多為NSCLC），以及膽管癌、小腸癌、皮膚癌、膀胱癌和乳腺癌等癌癥中也會發(fā)生這種突變。遺憾的是，由于KRAS是一種無特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)，無明顯的結(jié)合位點(diǎn)，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制其活性的化合物，長期以來幾乎無法攻克，一度被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是不可成藥靶點(diǎn)。
KRAS相關(guān)信號通路（來源：參考1）
今年5月，由安進(jìn)開發(fā)的KRAS G12C抑制劑Lumakras（AMG510）獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首 款靶向特定KRAS基因突變的抗癌藥物，正式宣告KRAS致癌基因的不可成藥性終結(jié)，引發(fā)學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界轟動，也吸引了越來越多的企業(yè)投身這一細(xì)分賽道，國內(nèi)也不例外。
目前國內(nèi)暫無同靶點(diǎn)藥物獲批，除了GFH925外，在研藥物還有益方的D-1553、加科思的JAB-21822、貝達(dá)的BPI-421286等。
益方生物D-1553
D-1553是益方生物自主研發(fā)的KRAS G12C突變的口服抑制劑，針對KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等晚期實(shí)體腫瘤。在臨床前研究中D-1553顯示出優(yōu)異的選擇性及腫瘤抑制效果。
D-1553于2021年1月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心批準(zhǔn)開展 I/II 期臨床試驗(yàn)。在此之前，益方生物已經(jīng)于去年10月在美國、澳大利亞、中國臺灣、韓國等國家和地區(qū)啟動了D-1553的I期臨床試驗(yàn)，目前進(jìn)展順利。
加科思藥業(yè)JAB-21822
JAB-21822是加科思藥業(yè)自主研發(fā)的小分子抗腫瘤藥，將用于治療KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤患者。JAB-21822是KRAS G12C抑制劑中潛在的"best-in-class"項(xiàng)目，在內(nèi)部頭對頭的研究中，與同類相比具有更強(qiáng)的口服生物利用度和系統(tǒng)藥物暴露，擁有更好的藥代動力學(xué)特征和耐受性。
JAB-21822繼在美國獲批臨床后，已于5月27日在中國獲批臨床。將在中國和美國展開針對非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和其他實(shí)體瘤的腫瘤患者的多中心臨床試驗(yàn)，計(jì)劃今年下半年啟動患者入組。
貝達(dá)藥業(yè)BPI-421286
BPI-421286 是貝達(dá)藥業(yè)擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的新分子實(shí)體化合物，是一種新型強(qiáng)效、高選擇性的共價(jià)不可逆 KRASG12C口服小分子抑制劑，擬用于治療KRAS G12C突變的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。
臨床前數(shù)據(jù)顯示，BPI-421286 體內(nèi)外生物學(xué)活性一致，能有效抑制攜帶 KRAS G12C 突變腫瘤細(xì)胞的增殖，并在多種攜帶 KRASG12C 突變的移植瘤模型上展現(xiàn)了良好的抗腫瘤作用。BPI-421286 有望提供一種新的分子靶向治療方法，使攜帶 KRAS G12C 突變的腫瘤患者受益。
2021 年 1 月，公司向NMPA遞交了 BPI-421286 的藥品臨床試驗(yàn)申請并獲受理。
需要注意的是，KRAS G12C只是KRAS基因突變的一種。KRAS G12C基因突變，在整個(gè)KRAS患者群體中的占比并不大。盡管國內(nèi)對于KRAS G12C的研究如火如荼，然而fast-follow模式均聚焦在KRAS G12C靶點(diǎn)，適應(yīng)癥相對集中，賽道呈現(xiàn)同質(zhì)化特征。而圍繞KRAS G12C突變體之外其他KRAS突變體的靶向療法，諸如G12D、G12V、G13、G61等突變體，這些不同種類的KRAS突變加起來，占到了所有腫瘤的20%~30%，全球尚無針對其它KRAS突變體的靶向療法進(jìn)入臨床。
參考來源：
1.Timothy F Burns, Hossein Borghaei, Suresh S Ramalingam. Targeting KRAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: One Mutation at a Time, With a Focus on KRAS G12C Mutations. 2020 Oct 26; JCO2000744. doi: 10.1200/JCO.20.00744.
2.Yang A, Li M and Fang MZ. The Research Progress of Direct KRAS G12C Mutation Inhibitors. Pathol Oncol Res. 2021 Apr 23;27:631095.doi: 10.3389/pore.2021.631095.
3.NMPA官網(wǎng)。
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