日前，蘇州君境生物1類新藥WJ13404片申報(bào)臨床（受理號(hào)：CXHL2200202/3）。WJ13404片為第四代EGFR-TKI（EGFR抑制劑），2020年9月君實(shí)生物與微境生物宣布達(dá)成協(xié)議，在全球范圍內(nèi)就第四代EGFR-TKI進(jìn)行共同開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化。
作為肺癌“黃金”突變，EGFR是靶向藥中發(fā)展最快、藥物最多的突變之一，目前已上市的EGFR-TKI有三代，作為EGFR基因突變肺癌患者的主要治療產(chǎn)品，EGFR-TKI市場規(guī)模龐大。那么第四代EGFR-TKI市場前景如何？
EGFR抑制劑——上帝賜給東方人的禮物
表皮生長因子受體（EGFR），是一種跨膜酪氨酸激酶受體，該受體對(duì)癌細(xì)胞的生長、凋亡、轉(zhuǎn)移和增殖具有重要意義。具體說就是當(dāng)EGFR正常表達(dá)時(shí)，可參與細(xì)胞的生長、分裂，是人體表皮細(xì)胞的調(diào)控開關(guān)。當(dāng)EGFR發(fā)生突變時(shí)，就會(huì)過量表達(dá)酪氨酸激酶受體，進(jìn)而與過量的表皮生長因子結(jié)合，導(dǎo)致酪氨酸激酶過度活化，細(xì)胞不受控制的生長和分裂。
EGFR抑制劑通過與內(nèi)源性配體競爭結(jié)合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，阻斷EGFR信號(hào)通路，從而產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡等一系列生物學(xué)效應(yīng)。
值得一提的是，EGFR突變在歐美非小細(xì)胞肺癌患者中僅占不到10%，在亞洲患者中卻占到了30%以上。對(duì)于歐美患者來說比較罕見的突變，對(duì)于亞洲患者來說卻是意義非凡。也正因此，EGFR-TKI被稱之為上帝賜給東方人的禮物。
不斷迭代升級(jí)的EGFR-TKIs
EGFR-TKI的出現(xiàn)可以說是肺癌治療的一個(gè)里程碑事件。與接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者相比，EGFR-TKI一線治療EGFR突變患者可延長無進(jìn)展生存期（PFS），改善生活質(zhì)量并減少嚴(yán)重副作用的發(fā)生。
不過，耐藥是一個(gè)永恒的話題。為了應(yīng)對(duì)患者治療中產(chǎn)生的耐藥性，從“出生”到現(xiàn)在，EGFR-TKI一直在迭代更新。目前，第一代、第二代、第三代EGFR-TKI已經(jīng)上市，還有一些企業(yè)正在打造第四代EGFR-TKI。
第一代EGFR-TKI為可逆的靶向藥物，可通過與ATP競爭結(jié)合EGFR激酶的結(jié)構(gòu)域，達(dá)到抑制其活化的效果。第一代EGFR-TKIs代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。然而雖然其療效顯著，但大多數(shù)患者都會(huì)在使用藥物1-2年出現(xiàn)耐藥性。
第二代EGFR-TKI為不可逆的靶向藥物，代表藥物有阿法替尼、達(dá)克替尼。由于其利用共價(jià)鍵不可逆結(jié)合EGFR激酶活性中心位點(diǎn)，臨床效果較第一代EGFR-TKI有所提升，能夠一定程度上克服耐藥性問題，但第二代EGFR-TKI在臨床試驗(yàn)中患者并沒有展現(xiàn)出更佳的總體生存率，同時(shí)還會(huì)帶來嚴(yán)重的副作用，例如腹瀉、皮疹等。
第三代EGFR-TKI也是不可逆靶向藥物，代表藥物奧希替尼，它可高效抑制EGFR敏感突變和EGFR T790M耐藥突變，同時(shí)對(duì)腦轉(zhuǎn)移也展現(xiàn)出很好的療效。奧希替尼更是創(chuàng)造了EGFR-TKI史上最長中位無進(jìn)展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS），分別達(dá)到18.9個(gè)月和38.6個(gè)月，無疑為治療史上的新高峰。
肺癌作為全球發(fā)病率最高的癌種之一，無論是國外還是國內(nèi)，患者規(guī)模群體龐大，市場前景自然也不會(huì)差。2002年，上市首年吉非替尼銷售額便達(dá)到6700萬美元；2003年隨著獲FDA批準(zhǔn)上市，患者群體規(guī)模增加，銷售額高達(dá)2.28億美元。后來者羅氏的厄洛替尼于2004年獲得FDA批準(zhǔn)后，銷售額也一路高漲，2013年達(dá)到銷售額巔峰14.58億美元。奧希替尼更是在2020年達(dá)到40億美元的銷售額，成為重磅炸 彈。
國內(nèi)亦如此。貝達(dá)藥業(yè)通過改造吉非替尼分子結(jié)構(gòu)式，研發(fā)出了?？颂婺幔?011年開始在國內(nèi)銷售后，銷售額一路攀升：2011—2015年，?？颂婺徜N售額分別為0.6億元、3.1億元、4.7億元、7.0億元和9.1億元。
作為?？颂婺岬纳?jí)版，艾力斯的伏美替尼自2021年3月獲批上市后，至9月30日，近7個(gè)月的時(shí)間，銷售額達(dá)到2.32億元人民幣。
貝達(dá)藥業(yè)于2016年11月憑借?？颂婺岬顷懣苿?chuàng)板，后來者艾力斯，在2020年12月憑借伏美替尼科創(chuàng)板上市。
第四代EGFR-TKI能創(chuàng)造下一個(gè)造富神話嗎？
基于強(qiáng)大的造富能力，EGFR-TKI一直是資本追逐的熱點(diǎn)，第四代EGFR-TKI的研發(fā)如火如荼。目前Blueprint Medicines公司的BLU-945，羅氏的CH7233163，強(qiáng)生公司的JNJ-372，正大天晴的TQB3804等研發(fā)都在緊鑼密鼓進(jìn)行中。
第四代EGFR-TKIs的定位主要集中在對(duì)抗奧希替尼耐藥，特別是C797S耐藥突變，策略上也是通過開發(fā)靶向C797S、T790M/C797S、L858R/T790M/C797S或/和ex19del/T790M/C797S來實(shí)現(xiàn)。
那么，市場前景如何？
人群規(guī)模：2019年的一篇文獻(xiàn)專門對(duì)奧希替尼耐藥后的耐藥譜進(jìn)行了分析，研究發(fā)現(xiàn)C797S突變概率大約為14%，而在一線用藥中，這一數(shù)字只有7%?？梢哉f，對(duì)于單純追求市場的思路，四代EGFR-TKI并不可取。
性價(jià)比：目前公開的四代EGFR-TKI，除了單靶點(diǎn)C797S和雙靶向T790M/C797S外，還有一類L858R/T790M/C797S或/和ex19del/T790M/C797S，這也是奧希替尼優(yōu)勢領(lǐng)域。第四代EGFR-TKI又要直面以奧希替尼為代表的三代TKI競爭。彼時(shí)如果奧希替尼的專利期結(jié)束，其仿制藥將登上舞臺(tái)，從經(jīng)濟(jì)角度考慮，首選藥物也許并不是新上市的四代EGFR-TKI。
外部競爭：EGFR-TKI治療后耐藥是目前的研究熱點(diǎn)，除了第四代TKI，聯(lián)合方案、單抗、雙抗、ADC也在探索對(duì)耐藥突變的療效。如ADC藥物U3-1402，研究揭示其對(duì)具有多種EGFR-TKI耐藥機(jī)制的患者有潛在治療作用，包括C797S、MET擴(kuò)增、HER2突變等?？梢姷谒拇鶨GFR-TKI不僅要面對(duì)同類間的廝殺，也要防范外部“入侵”。
可見如果第四代EGFR-TKI的定位只是解決耐藥問題，不能取代前浪，那么其市場規(guī)模將沒有想象的那么美好。至于是否能成為下一個(gè)造富神話，相信大家心中已經(jīng)有了答案。
參考：
1.BrJ Cancer.2019;121:725-737；
2.Preclinical evaluation of TQB3804,a potent EGFR C797S inhibitor；
3.Daiichi Sankyo announces clinical trial collaboration with AstraZeneca toevaluate patritumab deruxtecan(U3-1402)in combination with Tagrisso inEGFR-mutated non-small cell lung cancer.
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