隨著“新二十條”、“新十條”的出臺(tái)以及新冠病毒感染被調(diào)整為“乙類乙管”，國內(nèi)疫情迎來一波高峰，也引發(fā)了對(duì)抗新冠治療藥物的需求暴漲。
在這一波感染高峰里，越來越多的人經(jīng)歷了"感染-陽性-發(fā)燒-轉(zhuǎn)陰"的過程，之后人們發(fā)現(xiàn)，布洛芬、對(duì)乙?；狈拥韧藷幉攀呛诵牡闹委煭h(huán)節(jié)，而新冠特 效 藥并未出現(xiàn)在普通百姓的視野中。那么未來我們還需要新冠特 效 藥嗎？答案是肯定的。
這是因?yàn)椋m然普通退燒藥能夠緩解癥狀，但是并不能有效降低病毒載量，縮短患者“轉(zhuǎn)陰”時(shí)間，降低重癥發(fā)生率。而抗新冠小分子藥物可以作用于病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的各個(gè)環(huán)節(jié)，受變異株突變影響較小，能夠有效降低病毒載量，從根本上進(jìn)行“抗病毒”治療。那么國內(nèi)抗新冠小分子藥物現(xiàn)狀如何呢？
瘋狂的Paxlovid，一藥難求
目前，全球已有5款新冠口服藥獲批上市。這些已經(jīng)通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的新冠口服藥主要有3CL蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑（RdRp）兩種機(jī)制。輝瑞的Paxlovid和默沙東的Molnupiravir分別是兩種技術(shù)流的代表。
其中，3CL蛋白酶是新冠病毒復(fù)制的關(guān)鍵酶。當(dāng)新冠病毒進(jìn)入人體細(xì)胞后，需要3CL蛋白酶先進(jìn)行病毒蛋白切割，才能得到病毒復(fù)制所必需的功能蛋白。Paxlovid通過抑制新冠病毒的3CL蛋白酶活性而發(fā)揮作用。去年12月，Paxlovid獲FDA批準(zhǔn)上市，并于今年2月獲NMPA應(yīng)急審批，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新冠患者。高齡、慢性腎 臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素患者都?xì)w在此類。
作為國際上常用的兩款抗新冠病毒小分子藥物之一，Paxlovid是WHO發(fā)布的《COVID-19 治療指南》中，唯一推薦的輕中度患者一線用藥。早在2022年3月，它就被納入了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》。
因此，Paxlovid在國內(nèi)深受追捧。由于國內(nèi)市場需求暴漲，Paxlovid一藥難求，其原本不到3000元的價(jià)格已經(jīng)被炒至萬元以上。
默沙東Molnupiravir國內(nèi)剛剛獲批，有效補(bǔ)充市場缺口
12月30日，國家藥監(jiān)局公布，附條件批準(zhǔn)默沙東的抗新冠治療藥物Molnupiravir（商品名稱：利卓瑞/LAGEVRIO）進(jìn)口注冊，用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒感染患者，例如伴有高齡、肥胖或超重、慢性腎 臟疾病、糖尿病、嚴(yán)重心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、活動(dòng)性癌癥等重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。
Molnupiravir是一種口服核苷類似物，可抑制新冠病毒的復(fù)制。2021年11月4日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局批準(zhǔn)Molnupiravir用于治療經(jīng)SARS-CoV-2診斷檢測呈陽性的輕度至中度新冠肺炎成人患者，且這些患者至少具有一項(xiàng)發(fā)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。這是Molnupiravir在全球的首次獲批，也成為全球首 個(gè)獲批的口服抗新冠病毒 藥物。
目前，Molnupiravir已在美國、歐盟、澳大利亞、日本、韓國等超過40個(gè)國家或地區(qū)獲得上市許可或緊急使用授權(quán)。截至2022年8月底，默沙東已向全球30多個(gè)市場供應(yīng)超過860萬個(gè)療程的Molnupiravir藥物，治療了超過180萬名患者。
在國內(nèi)第一波重癥高峰來臨之際，Molnupiravir的獲批可謂是及時(shí)雨。
既有遠(yuǎn)慮，又有近憂的國產(chǎn)新冠口服藥
由于小分子藥物一直被視為終結(jié)疫情的最后一塊拼圖，在這種預(yù)期下，國內(nèi)也有不少藥企紛紛加入新冠小分子特 效 藥的研發(fā)行列。然而，目前為止，國產(chǎn)小分子口服藥中，僅有真實(shí)生物的阿茲夫定在國內(nèi)獲批上市。其他進(jìn)展如何呢？
12月29日，君實(shí)生物VV116對(duì)比Paxlovid治療輕至中度新冠患者III期臨床結(jié)果公布。結(jié)果表明：對(duì)于有高危因素的輕中度Covid-19成人患者，在至持續(xù)臨床康復(fù)時(shí)間方面，國產(chǎn)VV116非劣于Paxlovid（4天 vs. 5天；風(fēng)險(xiǎn)比，1.17；95%置信區(qū)間，1.02~1.36），且不良事件更少。這是NEJM發(fā)表的第一個(gè)中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)。
12月19日，先聲藥業(yè)宣布新冠病毒創(chuàng)新治療藥物先諾欣（SIM0417）完成II/III期臨試患者入組；SIM0417為先聲藥業(yè)與中國科學(xué)院上海藥物研究所、武漢病毒研究所聯(lián)合開發(fā)的3CL靶點(diǎn)新冠治療口服藥，于2022年3月28日通過特別審批程序獲得國家藥監(jiān)局臨床批件，并被納入國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科研攻關(guān)重點(diǎn)目錄。其進(jìn)度處于國內(nèi)3CL靶點(diǎn)藥物第一梯隊(duì)，預(yù)計(jì)最快于2023年2月上市。
12月12日，歌禮制藥新冠口服藥聚合酶抑制劑ASC10獲美國專利授權(quán)；12月8日，石藥集團(tuán)新冠口服藥SYH2055獲批臨床試驗(yàn)；12月1日，華潤雙鶴口服新冠藥CX2101A國內(nèi)獲批臨床試驗(yàn)。
以上可知，國產(chǎn)新冠口服藥大部分尚處于臨床I期，距離上市還有一段距離。而專家預(yù)測，在一到兩個(gè)月之間的春節(jié)前后，國內(nèi)將迎來“感染高峰”。12月前20天，全國估算的累計(jì)感染人數(shù)已經(jīng)達(dá)到了2.48億，人群累計(jì)感染率是17.56%。可以說，留給國產(chǎn)抗新冠口服藥的窗口期稍縱即逝。經(jīng)過本輪感染潮，中國的群體免疫屏障將被加固，而高危人群的人群規(guī)模和免疫情況也會(huì)發(fā)生改變。
國內(nèi)目前除了已上市的三款口服藥外，12月23日，上海醫(yī)藥宣布成為鹽野義新冠小分子藥Ensitrelvir在中國內(nèi)地的獨(dú)家進(jìn)口商和經(jīng)銷商。Ensitrelvir是一款3CL蛋白酶抑制劑，于今年11月在日本獲批上市。Ensitrelvir一旦加入進(jìn)來，留給國產(chǎn)新冠口服藥的機(jī)會(huì)將會(huì)更小。除了已獲批上市的新冠小分子藥外，國產(chǎn)新冠口服藥還要面對(duì)潛在的仿制藥威脅。
不過這也并不代表國產(chǎn)新冠口服藥就沒有機(jī)會(huì)，畢竟中國一定得有一款自己的、被認(rèn)可的新冠藥物。未來的競爭，除了研發(fā)速度外，還要看療效。在療效相當(dāng)?shù)那闆r下，還要比拼適應(yīng)癥覆蓋人群以及藥物本身的性價(jià)比等。接下來誰能完 美解決以上問題，必將占據(jù)較多的市場份額。
參考來源：
1.CDE官網(wǎng)；
2.Nirmatrelvir use and severe Covid-19 outcomes during the Omicron surge,NEJM.
3.醫(yī)藥投資部落，《新冠特 效 藥的星辰大海，被三粒布洛芬擊碎》。
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