近日，Coherus BioSciences發(fā)布公告：FDA批準(zhǔn)了由君實(shí)和Coherus共同開(kāi)發(fā)的PD-1抗體特瑞普利單抗（toripalimab）上市，用于聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）患者的一線(xiàn)治療，其單藥也獲批用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線(xiàn)及以上治療。

       特瑞普利單抗（中文商品名：拓益）是由君實(shí)生物獨(dú)立研發(fā)的一款以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，其上市申請(qǐng)是基于JUPITER-02（一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際多中心III期臨床研究）及POLARIS-02（一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、II期關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究）的研究結(jié)果。

       在JUPITER-02研究中，結(jié)果顯示：與單純化療組相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組一線(xiàn)治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NPC患者的總生存期（OS）顯著提高，3年OS率達(dá)到64.5%，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了37%（未達(dá)到vs 33.7個(gè)月，HR=0.63，P=0.0083），刷新了既往晚期NPC患者OS獲益記錄。

       POLARIS-02研究中，190例既往接受過(guò)二線(xiàn)及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者接受了特瑞普利單抗單藥治療，在總體人群中觀察到5例完全緩解（CR），34例部分緩解（PR）和40例疾病穩(wěn)定（SD）患者，客觀緩解率（ORR）為20.5％，達(dá)到主要研究終點(diǎn)。POLARIS-02結(jié)果顯示，特瑞普利單抗表現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性和生存獲益，安全性可控，且無(wú)論患者PD-L1表達(dá)如何，均可獲益。

       當(dāng)前，多數(shù)NPC患者被確診時(shí)病情通常已處于中晚期，并且約有10%的患者伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，雖然早期NPC治療后5年生存率達(dá)到90%左右，但晚期患者的生存率仍然較低。因此晚期NPC已成為當(dāng)前嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的重要疾病之一。

       NPC的傳統(tǒng)治療方式包括手術(shù)治療、放療和化療，其中放療是其首選根治性治療手段。但部分晚期NPC患者即便接受了放療，仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，對(duì)于晚期NPC患者來(lái)說(shuō)，亟需臨床探索新的治療方案來(lái)改善預(yù)后。

       特瑞普利單抗獲批后，是首 個(gè)FDA批準(zhǔn)用以治療鼻咽癌的藥物。不過(guò)，特瑞普利單抗的獲批之路，荊棘頗多。

       2021年3月，君實(shí)生物與Coherus公司向FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的BLA并獲得了FDA滾動(dòng)審評(píng)。2022年5月，君實(shí)生物發(fā)布公告，因"疫情限制出行"，F(xiàn)DA未能完成對(duì)藥品生產(chǎn)管理體系的"現(xiàn)場(chǎng)核查"。2022年7月，F(xiàn)DA要求君實(shí)進(jìn)行一項(xiàng)較容易完成的質(zhì)控流程變更，后又再次向FDA申報(bào)上市。受疫情影響，F(xiàn)DA在當(dāng)前審評(píng)周期內(nèi)無(wú)法進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，上市申請(qǐng)審批進(jìn)程再次延期。

       今年7月，君實(shí)生物表示，已于5月底順利完成FDA對(duì)于特瑞普利單抗國(guó)內(nèi)生產(chǎn)基地的現(xiàn)場(chǎng)核查，合作伙伴Coherus正在準(zhǔn)備特瑞普利單抗在美國(guó)商業(yè)化的相關(guān)工作。

       今年10月28日，君實(shí)生物/Coherus宣布FDA批準(zhǔn)特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NPC患者的一線(xiàn)治療，其單藥也獲批用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線(xiàn)及以上治療。

       特瑞普利單抗成為FDA批準(zhǔn)的治療鼻咽癌的首 個(gè)免疫療法，也是國(guó)產(chǎn) PD-1在美國(guó)斬獲的首 個(gè)上市批準(zhǔn)，具有里程碑意義。而且特瑞普利單抗聯(lián)合化療有望成為鼻咽癌一線(xiàn)治療的新標(biāo)準(zhǔn)療法。預(yù)計(jì)市場(chǎng)規(guī)模在2027年可以達(dá)到2億美元。

       國(guó)產(chǎn)PD-1出海，各顯神通

       除了君實(shí)生物外，國(guó)內(nèi)還有恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等在等待著PD-1產(chǎn)品通過(guò)FDA的審核。

       今年5月17日，恒瑞醫(yī)藥合作伙伴Elevar 宣布，已向FDA提交了PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（camrelizumab，艾瑞卡）與小分子抗血管生成藥物阿帕替尼（Rivoceranib，艾坦）聯(lián)用，一線(xiàn)治療不可切除肝細(xì)胞癌患者的新藥申請(qǐng)。與索拉非尼相比，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼組合能夠顯著延長(zhǎng)晚期肝細(xì)胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）以及總生存期（OS）。

       百濟(jì)神州的PD-1抑制劑替雷利珠單抗（百澤安）在國(guó)內(nèi)上市以來(lái)，已獲批11個(gè)適應(yīng)癥，9個(gè)納入醫(yī)保。2023上半年以18.36億元排名中國(guó)市場(chǎng)PD-(L)1銷(xiāo)售額榜首。今年9月份，替雷利珠單抗獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，作為單藥用于治療既往接受過(guò)含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)的成人患者。

       本次歐盟委員會(huì)的批準(zhǔn)遵循了歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）基于 RATIONALE 302 研究的積極意見(jiàn)，這是中國(guó)PD-1產(chǎn)品首次成功在歐盟獲批上市。

       另外，F(xiàn)DA已受理替雷利珠單抗的另一項(xiàng)上市許可申請(qǐng)，用于一線(xiàn)治療不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的ESCC患者（FDA預(yù)計(jì)將在2024年下半年對(duì)該項(xiàng)申請(qǐng)做出決議）。

       目前，替雷利珠單抗已經(jīng)在超過(guò)30個(gè)國(guó)家和地區(qū)開(kāi)展了21項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)，美國(guó)、歐洲、英國(guó)等均已受理了替雷利珠單抗不同適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，ESCC適應(yīng)癥只是開(kāi)始。

       值得一提的是，君實(shí)生物還布局了東南亞、拉美地區(qū)市場(chǎng)。今年3月，君實(shí)生物與康聯(lián)達(dá)生技合作，設(shè)立合資公司在東南亞地區(qū)的9個(gè)國(guó)家，對(duì)特瑞普利單抗進(jìn)行合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。5月，君實(shí)生物與瑞迪博士實(shí)驗(yàn)室達(dá)成合作，向后者授予巴西、墨西哥、哥倫比亞、阿根廷、南非等地區(qū)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化特瑞普利單抗的權(quán)益。

       無(wú)論是率先撞線(xiàn)的君實(shí)生物，還是仍在等待消息的百濟(jì)神州等，他們都為中國(guó)創(chuàng)新藥出海積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。特瑞普利單抗獲FDA的批準(zhǔn)不僅僅是對(duì)君實(shí)生物的肯定，更是對(duì)中國(guó)藥企在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域努力的回應(yīng)。而中國(guó)創(chuàng)新藥企的國(guó)際化之路才剛剛開(kāi)始，未來(lái)任重而道遠(yuǎn)。

       參考來(lái)源：

       1. Coherus and Junshi Biosciences announce FDA approval of LOQTORZI in all lines of treatment for recurrent or metastatic NPC.

       2. Mai HQ,et,al.Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment in advanced nasopharyngeal carcinoma:a multicenter randomized phase 3 trial.Nat Med.2021 Sep;27(9):1536-1543.

       3. Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment in advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicenter randomized phase 3 trial.