表皮生長因子受體（EGFR）是抗腫瘤領(lǐng)域的經(jīng)典靶點，針對該靶點，目前已有多款藥物上市，典型的如EGFR-TKI（EGFR酪氨酸激酶抑制劑），已上市三代藥物，第四代呼之欲出。隨著耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)，針對EGFR靶點藥物的研發(fā)也在不斷迭代。如今，該靶點研發(fā)進(jìn)展如何？
EGFR-TKI迭代之戰(zhàn)
EGFR是一種跨膜蛋白，具有胞外配體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)激酶區(qū)三個結(jié)構(gòu)元件。正常生理狀態(tài)下，EGFR的激活表現(xiàn)為配體依賴型，EGFR與配體結(jié)合后，完成二聚化，調(diào)動酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)元件，激活下游信號通路，促進(jìn)細(xì)胞的生存、生長和增殖。
當(dāng)EGFR發(fā)生突變時，如過表達(dá)，細(xì)胞表面會出現(xiàn)過量受體，使細(xì)胞不受控制地生長和分裂，誘導(dǎo)正常細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。另外，EGFR突變會導(dǎo)致受體的行為方式發(fā)生變化，導(dǎo)致受體持續(xù)將表皮生長因子蛋白吸引到細(xì)胞表面，這同樣可促進(jìn)異常的細(xì)胞生長。
目前抗EGFR藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗EGFR的單克隆抗體（mAb）。小分子TKI 通過與ATP競爭結(jié)合EGFR中的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，從而抑制EGFR自身磷酸化和下游信號傳導(dǎo)。
從2002年，吉非替尼作為第一款EGFR-TKI在日本獲批上市起，截至目前，市面上已有一代、二代及三代EGFR-TKI上市。一代代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，這些藥物與靶點的結(jié)合并不牢固，是可逆的。二代代表藥物主要有阿法替尼和達(dá)克替尼，特點是與 EGFR 靶點的結(jié)合是不可逆的，永久性地鎖住靶點。第一、二代EGFR-TKI雖然療效顯著，但多數(shù)患者都會在1-2年內(nèi)出現(xiàn)耐藥，為了克服耐藥性，三代橫空出世，其代表藥物主要有奧希替尼和阿美替尼。
但第三代靶向藥也不可避免的會產(chǎn)生耐藥，其耐藥原因主要為EGFR C797S耐藥突變。為了克服耐藥性，一部分藥企正在研發(fā)第四代，其中以BDTX-1535的數(shù)據(jù)最為亮眼。BDTX-1535由Black Diamond Therapeutics研發(fā)，在II期臨床試驗中，接受每日1次200mg BDTX-1535治療的EGFR突變型NSCLC患者有42%（8/19）實現(xiàn)了客觀緩解。
抗EGFR抗體藥物
與EGFR-TKI作用機制不同，抗EGFR單克隆抗體通過與EGFR的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合來阻斷配體誘導(dǎo)的EGFR酪氨酸激酶活化，從而與配體競爭性結(jié)合。目前已上市的抗EGFR單克隆抗體藥物包括西妥昔單抗、尼妥珠單抗、帕尼單抗等，不過它們在NSCLC領(lǐng)域并未取得理想效果，研究人員開始將注意力集中到抗EGFR雙抗的研發(fā)。
強生的Rybrevant（amivantamab-vmjw，埃萬妥單抗）是一款靶向EGFR和MET的全人源雙特異性抗體，已在美國、歐洲和全球其他市場獲批作為單一療法，用于治療具有EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20ins）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。2024年8月20日，強生再次宣布Rybrevant聯(lián)合第三代EGFR-TKI Lazcluze（lazertinib，蘭澤替尼）獲FDA批準(zhǔn)，用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，該方案是第一個與奧希替尼相比，顯示出更優(yōu)的無進(jìn)展生存期（PFS）的無化療方案。
EGFR ADC
靶向EGFR的ADC產(chǎn)品的開發(fā)歷時已久。2008年，雅培與Life Science Pharma達(dá)成一項合作協(xié)議，獲得了后者4款靶向EGFR產(chǎn)品的全球開發(fā)和商業(yè)化許可權(quán)益，其中便包括了兩款EGFR ADC：ABBV-321（Serclutamab talirine）和ABBV-414（Depatuxizumab mafodotin，ABT-414），這兩款藥物后來被艾伯維收入囊中，但是研發(fā)進(jìn)展并不順利，后續(xù)相繼折戟。
目前，布局EGFR ADC賽道的多為國內(nèi)公司。進(jìn)度靠前的有樂普生物的維貝柯妥塔單抗（MRG003），這是一款靶向EGFR的ADC藥物，目前已在國內(nèi)申報上市。另外，MRG003與PD-1抑制劑普特利單抗的聯(lián)合治療也取得了積極進(jìn)展。
百利天恒和BMS合作的靶向EGFR/HER3的雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1，目前已在六大瘤種中開展了III期研究，包括EGFR突變型和野生型非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、食管鱗癌、三陰性乳腺癌以及HER2-/HR+乳腺癌，盡管當(dāng)前僅報出部分I期和小II期探索數(shù)據(jù)，但其大III期的布局迅猛之勢讓市場充滿期待。
百力司康開發(fā)的靶向EGFR的ADC產(chǎn)品BB-1705，目前處于臨床II期階段。
EGFR Protac
對于EGFR-TKI耐藥難題，PROTAC或許是一個好的解決方案。它可以降解整個蛋白，而不僅僅是抑制酶活性，因此EGFR是一個理想的PROTAC靶標(biāo)。
目前海思科的EGFR PROTAC藥物HSK40118和貝達(dá)藥業(yè)/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC藥物CFT8919，分別已獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨床試驗，用于治療不可手術(shù)的、攜帶EGFR突變的晚期NSCLC患者。
隨著對EGFR及其下游信號通路的不斷探索，開啟了腫瘤治療新時代。近些年來，在抗體、ADC、Protac技術(shù)發(fā)展帶動下，該經(jīng)典靶點越來越受到關(guān)注。EGFR賽道，已翻開新的一頁。
參考來源：
1.Yasheng Zhu, Xiuquan Ye, Hao Shen, Jiaxing Li, Zeyu Cai, Wenjian Min, Yi Hou, Haojie Dong, Yuxing Wu, Liping Wang, Xiao Wang, Yibei Xiao, and Peng Yang, Discovery of Novel Fourth-Generation EGFR Inhibitors to Overcome C797S-Mediated Resistance, J. Med. Chem. 2023, 66, 14633?14652.
2.https://investors.blackdiamondtherapeutics.com/press-releases.
3.Rational Design and Synthesis of Novel Dual PROTACs for Simultaneous Degradation of EGFR and PARP. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00649. J. Med. Chem.2021, 64, 11, 7839-7852.
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