開年首筆大交易達成。近日，吉利德和利奧制藥（LEO Pharma）宣布建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系。雙方將加快利奧制藥小分子口服STAT6（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子6）抑制劑的開發(fā)和商業(yè)化，并計劃用于潛在治療多種炎癥性疾病患者。
而就在兩周前，強生剛剛以3000萬美元預(yù)付款引進一款STAT6抑制劑。該靶點有何魅力，引得MNC紛紛重金押注？
吉利德的抗炎版圖
在了解STAT6靶點之前，我們先來看下吉利德的近況。吉利德曾經(jīng)是抗病毒領(lǐng)域明星，憑借治療丙肝、乙肝以及艾滋病的重磅藥物，名利雙收。隨著重磅產(chǎn)品逐漸迎來專利懸崖，吉利德開始尋找第二增長曲線，除腫瘤外，吉利德開始把目光聚焦在炎癥領(lǐng)域。
目前，吉利德在炎癥領(lǐng)域主要布局了JAK抑制劑：非戈替尼（filgotinib，Jyseleca）、TYK2抑制劑GLPG3667、JAK1抑制劑GLPG0555。其中非戈替尼是一種JAK1小分子抑制劑，已在歐盟、日本獲批上市，用于治療對一種或多種疾病修飾抗風(fēng)濕藥物（DMARD）應(yīng)答不足或不耐受的中度至重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者，也是吉利德目前唯一獲批上市的JAK抑制劑，其余兩款尚在臨床研究階段。
公司目前還在通過對外合作方式擴大炎癥領(lǐng)域布局。2023年5月，吉利德宣布收購生物技術(shù)公司XinThera，這是一家聚焦免疫學(xué)炎癥和精準腫瘤學(xué)領(lǐng)域的公司。通過此次收購，吉利德將補充包括炎癥/免疫學(xué)MK2小分子抑制劑在內(nèi)的早期管線資產(chǎn)。
同樣在2023年5月，吉利德再次加碼炎癥領(lǐng)域，其與Arcus合作，從之前的腫瘤學(xué)研究擴大至炎癥領(lǐng)域。兩家公司早在 2020年就達成了為期 10 年的 聯(lián)盟，重點是共同推進從Arcus開發(fā)管線中選擇的下一代癌癥免疫療法。此后關(guān)于炎癥領(lǐng)域的合作，吉利德將獲得雙方共同選定的最多四個適用于炎癥性疾病的靶點啟動研究項目的獨家許可的早期選擇權(quán)，并向Arcus支付可能高達10億美元的期權(quán)費和里程碑付款。
此次與利奧制藥合作開發(fā)的STAT6抑制劑進一步擴充了吉利德的抗炎領(lǐng)域管線。根據(jù)協(xié)議，吉利德將收購利奧制藥的臨床前口服STAT6小分子抑制劑和靶向蛋白質(zhì)降解劑。吉利德將領(lǐng)導(dǎo)口服藥物的進一步開發(fā)工作，而利奧制藥將領(lǐng)導(dǎo)STAT6抑制劑潛在局部外用制劑的開發(fā)。利奧制藥將有資格獲得高達17億美元的總付款，包括2.5億美元的預(yù)付款等。
僅僅只是臨床前產(chǎn)品就獲得如此重金押注，STAT6靶點有何特殊之處？
MNC搶灘布局的STAT6
STAT6是STAT家族蛋白的成員，在細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用并介導(dǎo)2型輔助T細胞 (Th2) 分化。因此，STAT6 在 Th2 炎癥如特應(yīng)性皮炎或哮喘的病理生理學(xué)中具有重要作用，是治療多種免疫疾病和癌癥的治療靶點。但是由于分子機制復(fù)雜、且SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合口袋的高極性等問題，導(dǎo)致靶向 STAT6的藥物開發(fā)一直困難重重。
盡管如此，鑒于STAT6靶點巨大的市場潛力，還是有很多MNC加入該賽道。就在吉利德和利奧制藥達成合作協(xié)議前不久，強生宣布與日本藥企Kaken Pharmaceutical簽訂獨家許可協(xié)議，強生將獲得一款口服STAT6抑制劑KP-723在全球開發(fā)、制造和商業(yè)化的權(quán)利，該藥物處于臨床前開發(fā)階段。根據(jù)協(xié)議條款，強生將向Kaken支付3000萬美元預(yù)付款、12.175億美元里程碑金額，以及個位數(shù)至低雙位數(shù)比例的銷售分成等。2025年，KP-723預(yù)計將開始在特應(yīng)性皮炎（AD）中的1期臨床試驗，并可能應(yīng)用于其他TH2介導(dǎo)的疾病。
2023年7月，賽諾菲和Recludix Pharma合作，共同開發(fā)一款臨床前口服小分子STAT6抑制劑，用于免疫和炎癥疾病患者。根據(jù)協(xié)議，Recludix將獲得1.25億美元的近期付款，以及可能獲得超12億美元的潛在開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑，以及未來可能的產(chǎn)品銷售高達兩位數(shù)的版稅。賽諾菲將擁有小分子STAT6抑制劑的全球權(quán)利。
STAT6作為JAK/STAT 信號通路上的關(guān)鍵分子，在維持通路運行和基因表達方面發(fā)揮重要的功能，其參與的信號通路與多種疾病有關(guān)，是過敏性疾病中Th2炎癥的核心驅(qū)動因素，在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)以及細胞增殖等多個生理過程中扮演關(guān)鍵角色。除炎癥性疾病外，還與淋巴瘤等發(fā)病機制相關(guān)。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研的STAT6藥物約十余種，均處于臨床早期階段，國內(nèi)在該賽道布局的有杭州百新生物等，處于臨床前階段。
參考來源：
1.https://www.fiercepharma.com/pharma/gilead-s-filgotinib-dream-nears-end-partnership-rebuild-blow-to-ceo-s-diversification-plan.
2.Lu X, Zhou Z Y, Xin Y, et al. Matching-Adjusted Indirect Comparisons of Filgotinib vs Vedolizumab, Tofacitinib, and Ustekinumab for Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis[J]. Inflammatory Bowel Diseases, 2023: izad037.
3.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01009.
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