短短3天內(nèi)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）領(lǐng)域兩筆重磅交易落實(shí)。4月7日，GSK與ABL Bio公司達(dá)成合作協(xié)議，GSK將利用ABL Bio的血腦屏障（BBB）穿梭平臺(tái)Grabody-B開發(fā)神經(jīng)退行性疾病的新藥，以解決該領(lǐng)域疾病患者未滿足的重大醫(yī)療需求。
4月9日，強(qiáng)生宣布已完成對(duì)Intra - cellular的收購，強(qiáng)生將獲得后者核心抗精神病藥物盧美哌?。╨umateperone），以及具有BIC潛力的臨床階段管線。
CNS作為公認(rèn)的藥物治療貢獻(xiàn)度最低和臨床未滿足需求最高的疾病領(lǐng)域之一，正在重新吸引跨國大藥企（MNC）的關(guān)注。
GSK豪賭CNS
CNS疾病是指主要影響大腦、脊髓及相關(guān)神經(jīng)結(jié)構(gòu)的疾病，這些疾病表現(xiàn)為多種癥狀，如認(rèn)知功能障礙、情緒異常、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙等。常見的腦卒中、藥物成癮、重度抑郁、精神分裂癥、阿爾茨海默病等都屬于CNS范疇。由于市場巨大，成為藥企們除腫瘤、代謝疾病外，又一必爭之地。
但是由于CNS系統(tǒng)的復(fù)雜性，該領(lǐng)域藥物研發(fā)難度大，過去一段時(shí)間，許多藥企曾退出這一疾病領(lǐng)域，導(dǎo)致其相關(guān)用藥在長時(shí)間以來仍然停留在上世紀(jì)研發(fā)的傳統(tǒng)藥物基礎(chǔ)上。
隨著人們對(duì)分子層面的致病機(jī)理探索得更清晰，以及腫瘤大賽道的競爭趨于白熱化，加上CNS疾病領(lǐng)域遠(yuǎn)遠(yuǎn)未被滿足的臨床用藥需求，從2020年開始，多家MNC高調(diào)回歸CNS賽道。
GSK此次合作的ABL Bio，位于韓國首爾，是一家開發(fā)免疫生態(tài)學(xué)和神經(jīng)退行性疾病雙特異性抗體技術(shù)的臨床階段生物技術(shù)公司。ABL Bio的出彩之處在于Grabody-B藥物遞送平臺(tái)。該平臺(tái)旨在克服傳統(tǒng)單克隆抗體的血腦屏障（BBB）遞送挑戰(zhàn)，同時(shí)提供最佳的安全性和有效性。BBB作為一種保護(hù)屏障，限制有害物質(zhì)和病原體進(jìn)入大腦，被認(rèn)為是CNS疾病新藥開發(fā)的重大障礙。
基于Grabody-B平臺(tái)，ABL Bio開發(fā)了ABL301，這是一種針對(duì)α-突觸核蛋白和IGF1R的雙特異性抗體，可用于治療帕金森病和其他潛在適應(yīng)癥。目前，該藥物的相關(guān)權(quán)益已授予賽諾菲。
GSK與ABL Bio合作，旨在利用ABL Bio的Grabody-B平臺(tái)開發(fā)神經(jīng)退行性疾病的新藥，包括為各種治療方式的新靶點(diǎn)開發(fā)多個(gè)項(xiàng)目，如抗體、多核苷酸或寡核苷酸，以解決神經(jīng)退行性疾病患者未滿足的重大醫(yī)療需求。
ABL Bio總共有資格獲得高達(dá)20.75億英鎊（約合195.84億元人民幣，約合26.78億美元）的研究、開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑付款，涵蓋多個(gè)潛在項(xiàng)目。
在此次合作之前，2024年12月，GSK與丹麥生物技術(shù)公司Muna Therapeutics達(dá)成合作，利用Muna的MiND-MAP平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證用于治療阿爾茨海默病的創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)。根據(jù)合作協(xié)議，GSK將支付約3500萬歐元（約合3500萬美元）的前期款項(xiàng)，并為每個(gè)目標(biāo)提供高達(dá)1.4億歐元（約合1.476億美元）的里程碑付款。Muna還將有權(quán)獲得任何商業(yè)化產(chǎn)品的分層版稅。
2021年，GSK與Alector達(dá)成合作，獲得兩款單克隆抗體AL001和AL101，旨在提高顆粒蛋白前體 (PGRN) 水平。PGRN 是大腦中免疫活動(dòng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，與多種神經(jīng)退行性疾病的遺傳聯(lián)系。
GSK正在投入重金來豐富其CNS賽道管線。同時(shí)，強(qiáng)生等MNC也在拍馬追趕。
MNC押寶CNS賽道
強(qiáng)生曾豪擲146億美元收購Intra - cellular。旨在拿下重磅炸彈盧美哌隆。2019年，該藥首次獲FDA批準(zhǔn)，用于精神分裂癥的治療。2021年，盧美哌隆又獲批了雙相情感障礙適應(yīng)癥。在這兩大適應(yīng)癥的加持下，2023年，其銷售額已經(jīng)達(dá)到4.62億美元，同比增長86%。
目前，盧美哌隆已向FDA提交了第3項(xiàng)新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，用于重度抑郁癥（MDD）的輔助治療。
強(qiáng)生在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域有著近70年的經(jīng)驗(yàn)，擁有多款商業(yè)化的神經(jīng)類藥物，其中抗抑郁鼻腔噴霧劑Spravato在2024年銷售額突破10億美元，在研管線中還有一款I(lǐng)II期臨床產(chǎn)品seltorexant，這是一種潛在FIC的選擇性人類食欲素-2（Orexin-2）受體拮抗劑，能夠通過抑制食欲素-2受體，抑制在抑郁癥患者中出現(xiàn)的過度清醒癥狀。
強(qiáng)生一直在CNS領(lǐng)域積極布局，尋找新的突破點(diǎn)。除了強(qiáng)生外，艾伯維、武田、諾華等多家MNC均在近年來高調(diào)布局CNS領(lǐng)域。
2024年5月，艾伯維和Gilgamesh公司達(dá)成協(xié)議，將共同研究和開發(fā)下一代精神疾病療法組合。行使選擇權(quán)時(shí)，艾伯維將領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)和商業(yè)化活動(dòng)。Gilgamesh將從艾伯維獲得6500萬美元的預(yù)付款，并有資格獲得高達(dá)19.5億美元的期權(quán)費(fèi)和里程碑付款等。
2023年12月，艾伯維還以87億美元收購Cerevel及其神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)品管線，這些藥物適應(yīng)癥包括精神分裂癥、帕金森?。≒D）和情緒障礙等疾病。
武田于2024年5月宣布與AC Immune達(dá)成合作，主要針對(duì)Aβ的疫苗產(chǎn)品ACI-24.060，該產(chǎn)品旨在激發(fā)針對(duì)Aβ寡聚體和焦谷氨酸Aβ的多克隆抗體反應(yīng)，通過誘導(dǎo)斑塊清除和有效抑制大腦中斑塊形成，具有延緩或減緩阿爾茨海默病進(jìn)展的潛力。該交易額高達(dá)22億美元。
諾華于2024年1月宣布與Voyager Therapeutics達(dá)成合作，將共同開發(fā)亨廷頓?。℉D）和脊髓性肌萎縮癥（SMA）候選基因療法。Voyager是一家專注于CNS疾病基因療法的創(chuàng)新公司，旗下TRACER衣殼發(fā)現(xiàn)平臺(tái)是一個(gè)基于RNA的篩選平臺(tái)，能夠快速發(fā)現(xiàn)具有強(qiáng)大的穿透血腦屏障和CNS趨向性的AAV衣殼。
CNS疾病越來越成為一項(xiàng)困擾全球的公共衛(wèi)生問題：據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球超過5500萬人患有癡呆癥，抑郁癥超過3億人……加上在新冠的影響下，全球抑郁及焦慮的患病率增加25%。沙利文統(tǒng)計(jì)全球CNS藥物市場已超過1200億美元，成為全球第四大藥物市場。同時(shí)CNS疾病又是公認(rèn)的藥物治療貢獻(xiàn)度最低和臨床未滿足需求最高的疾病領(lǐng)域之一。
因此，盡管針對(duì)CNS藥物的開發(fā)仍有較大的難度和風(fēng)險(xiǎn)，但由于市場潛力巨大，許多藥企陸續(xù)搶灘布局。BD也好，自研也好，都在打造自己獨(dú)特的產(chǎn)品開發(fā)及商業(yè)化策略，CNS領(lǐng)域即將迎來爆發(fā)期。
參考資料：
1.https://www.nature.com/articles/nature04533
2.https://www.prnewswire.com/news-releases/johnson--johnson-pivotal-study-of-seltorexant-shows-statistically-significant-and-clinically-meaningful-improvement-in-depressive-symptoms-and-sleep-disturbance-outcomes-302157980.html
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