1.穿越血腦屏障的帕金森病多肽藥物HER-096進(jìn)入臨床1b

       在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物開發(fā)中，血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）長(zhǎng)期以來被視為限制大分子藥物發(fā)揮作用的主要障礙。尤其對(duì)于分子量較大、親水性強(qiáng)的多肽或蛋白藥物，其腦內(nèi)遞送往往依賴侵入性操作或借助特殊載體系統(tǒng)，嚴(yán)重制約了療效發(fā)揮與臨床可行性。然而，近日來自芬蘭 Herantis Pharma 的一項(xiàng)進(jìn)展，展示了擬肽藥物在穿越血腦屏障、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的突破性潛力。

       Herantis 正在開發(fā)的一款候選藥物 HER-096，是一種以 CDNF（cerebral dopamine neurotrophic factor，腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）活性位點(diǎn)為基礎(chǔ)，通過理性設(shè)計(jì)構(gòu)建的合成擬肽分子（synthetic peptidomimetic）。HER-096 模擬 CDNF 的關(guān)鍵功能區(qū)域，在保留其神經(jīng)保護(hù)作用的同時(shí)，克服了CDNF本體需顱內(nèi)給藥的技術(shù)瓶頸，具備皮下注射即可高效穿越 BBB的藥代優(yōu)勢(shì)。

       在機(jī)制上，HER-096 通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)Unfolded Protein Response（UPR）通路，幫助恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)蛋白穩(wěn)態(tài)（proteostasis），從而防止毒性蛋白聚集、減緩神經(jīng)元凋亡。此外，該分子還顯示出抗炎作用，可減少病灶腦區(qū)的慢性神經(jīng)炎癥。這種多模式（multi-modal）的機(jī)制使其具有不止緩解癥狀，而是從根源延緩甚至阻斷帕金森病進(jìn)程的潛力。

       從臨床推進(jìn)路徑來看，HER-096 已完成帕金森病 1a 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示其皮下注射后的安全性良好，并成功檢測(cè)到腦組織中的藥物暴露水平，證明其具備跨越 BBB 的能力。目前正在進(jìn)行的 1b 期研究包括兩個(gè)部分：第一部分為單劑量遞送至健康志愿者；第二部分為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，分別在帕金森病患者中進(jìn)行 200 mg 與 300 mg 劑量的兩次/周皮下注射，共持續(xù)四周。該研究的主要終點(diǎn)為安全性與藥代學(xué)參數(shù)，同時(shí)還將探索生物標(biāo)志物變化與癥狀評(píng)分（如 MDS-UPDRS 評(píng)分）等療效相關(guān)指標(biāo)。根據(jù) Herantis 公布的最新進(jìn)展，最后一個(gè)患者隊(duì)列已完成首次給藥，頂線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于 2025 年 9 月公布。

       HER-096 的出現(xiàn)，不僅代表著帕金森病治療策略的一種體系性的突破，也為“多肽類藥物如何以非侵入方式有效遞送至中樞”這一業(yè)界難題，提供了新思路。作為一款基于擬肽設(shè)計(jì)、具備 BBB 穿透能力、可皮下注射遞送并擁有潛在疾病修飾機(jī)制的創(chuàng)新分子，HER-096 為多肽藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用打開了新局面。

圖1. HER-096的可能化學(xué)結(jié)構(gòu)。

       2.獨(dú)特的Retro-inverso多肽設(shè)計(jì)

       如圖1所示，HER-096是一款全D-型氨基酸多肽。更準(zhǔn)確的說，它是一個(gè)retro-inverso的多肽。

       多肽藥物因其高度特異性和良好的靶點(diǎn)識(shí)別能力，在多種疾病治療中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。然而，其廣泛應(yīng)用尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病中的推廣，常受限于以下兩方面難題：一是易受蛋白酶降解導(dǎo)致血漿半衰期短，二是難以穿越血腦屏障（BBB）。為突破這一局限，科研人員發(fā)展出多種多肽穩(wěn)定化策略，retro-inverso 擬肽設(shè)計(jì)便是其中具有代表性的途徑之一。

 圖2. Retro-inverso多肽設(shè)計(jì)示意圖。

       所謂 retro-inverso（逆序-反構(gòu)）多肽，是指將天然多肽的氨基酸序列完全反轉(zhuǎn)，并將每個(gè)殘基替換為對(duì)應(yīng)的 d-型構(gòu)型（圖2）。盡管主鏈序列和構(gòu)型發(fā)生改變，但這種反轉(zhuǎn)-鏡像的雙重操作可以在三維空間中保留側(cè)鏈的相對(duì)排列方式不發(fā)生顯著變化，從而保留多肽與靶點(diǎn)相互作用所需的關(guān)鍵識(shí)別特征。由于天然蛋白酶主要識(shí)別 l-型氨基酸構(gòu)成的肽鍵，retro-inverso 擬肽具有極強(qiáng)的蛋白酶抗性和優(yōu)異的體內(nèi)穩(wěn)定性。此外，反構(gòu)結(jié)構(gòu)還可能影響其分子構(gòu)象與疏水性，提高血腦屏障的通透性，使其具備更強(qiáng)的中樞遞送潛力。

       得益于上述結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，retro-inverso 多肽藥物設(shè)計(jì)近年來被廣泛用于以下多個(gè)方向：

       • 神經(jīng)退行性疾病：如帕金森病、阿爾茲海默病，用于模擬神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（如 CDNF）并增強(qiáng) BBB 通透性；

       • 腫瘤與自身免疫疫苗：作為抗原表位或 CTL 激活肽；

       • 蛋白-蛋白相互作用抑制劑：模擬蛋白界面片段用于信號(hào)通路干預(yù)；

       • 抗菌或抗病毒肽：如 HIV entry inhibitors、抗菌穿膜肽；

       • 皮膚抗老化與再生產(chǎn)品：促進(jìn)膠原合成、減少炎癥，應(yīng)用于護(hù)膚品開發(fā)。

       HER-096 正是這一設(shè)計(jì)理念的代表性應(yīng)用。根據(jù) Herantis Pharma 提交的國(guó)際專利 WO2021/123050 A1，HER-096 來源于腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CDNF，一類新型神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白）C 端功能片段，該區(qū)域是 CDNF 調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和神經(jīng)保護(hù)作用的核心結(jié)構(gòu)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，CDNF 及其家族成員 MANF 雖具有顯著神經(jīng)保護(hù)活性，但因分子較大、代謝不穩(wěn)定且難以穿越 BBB，不適合作為常規(guī)藥物使用。為此，他們?cè)O(shè)計(jì)了多種由 CDNF的C 端區(qū)域衍生的 8–32 個(gè)氨基酸殘基的 retro-inverso 擬肽，其中 HER-096 為最 具代表性的候選物之一。

       專利明確指出，retro-inverso 的構(gòu)型可在不損害生物活性的前提下，大幅度改善分子的體內(nèi)藥代性能。在體外實(shí)驗(yàn)中，retro-inverso 擬肽在大鼠和人血漿中的半衰期顯著延長(zhǎng)，穩(wěn)定性大幅優(yōu)于天然序列；在 3D 血腦屏障模型中也表現(xiàn)出更高的滲透效率。同時(shí)，HER-096 仍然保持對(duì)關(guān)鍵通路的功能作用：包括保護(hù)多巴胺神經(jīng)元免受 MPP毒性損傷、減少 α-突觸核蛋白聚集、并激活 PERK 和 IRE1 通路等 UPR 相關(guān)信號(hào)軸。

       此外，專利還展示了多個(gè) parent/retro-inverso 多肽對(duì)比實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，明確證明反構(gòu)設(shè)計(jì)不僅不削弱活性，反而在多項(xiàng)功能指標(biāo)上有所提升。這一策略的成功使 HER-096 能夠以皮下注射方式遞送，在臨床開發(fā)中避免了傳統(tǒng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子類蛋白所需的顱內(nèi)給藥路徑，從而顯著提升了其轉(zhuǎn)化潛力與可及性。

       Retro-inverso 多肽的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)不僅代表著多肽藥物化學(xué)的一次方向性飛躍，也為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中原本“望而卻步”的多肽治療提供了可行解決方案。HER-096 的案例展示了這一策略的實(shí)際轉(zhuǎn)化能力，為未來多肽類中樞治療藥物的開發(fā)提供了重要參考與范式。

       3.其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病Retro-inverso多肽藥物開發(fā)

       在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）靶向藥物開發(fā)中，穿越血腦屏障仍是關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。為實(shí)現(xiàn)對(duì)腦瘤的精準(zhǔn)遞送，Ayo 等人開展了一項(xiàng)系統(tǒng)性研究，評(píng)估穿腦遞送肽 A-CooP（序列：H-ACGLSGLGVA-NH）及其 retro-inverso版本在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma）中的靶向能力，并探索其與腦部表達(dá)蛋白 FABP3（fatty acid binding protein 3）的相互作用。

       研究表明，天然序列的 A-CooP 肽能夠有效結(jié)合 FABP3，并顯示出對(duì)膠質(zhì)瘤模型的組織定位能力，而RI-A-CooP 多肽作為 retro-inverso 版本，采用反轉(zhuǎn)序列和全 d-型構(gòu)型設(shè)計(jì)，提高體內(nèi)穩(wěn)定性和延長(zhǎng)血中半衰期。雖然其與 FABP3 的結(jié)合親和力明顯低于原始 l-型序列，但在熒光成像實(shí)驗(yàn)中，RI-A-CooP 仍然表現(xiàn)出對(duì)膠質(zhì)瘤異種移植模型的一定組織定位能力。這表明，盡管retro-inverso多肽在高親和力結(jié)合上存在一定損失，但其在保持靶向能力的同時(shí)顯著增強(qiáng)了結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，使其具備進(jìn)一步用于遞送平臺(tái)開發(fā)的潛力。

       這項(xiàng)研究提供了兩方面的重要啟示：

       • Retro-inverso多肽在 CNS 遞送中具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定與靶向能力的可調(diào)節(jié)性，尤其適用于對(duì)小肽段依賴較少、側(cè)鏈識(shí)別主導(dǎo)的靶點(diǎn)；

       • BBB 穿越能力不僅取決于親和力，還與多肽穩(wěn)定性、體內(nèi)循環(huán)時(shí)間、被動(dòng)/主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制密切相關(guān)，Retro-inverso多肽在這方面顯示出良好基礎(chǔ)。

       在 2024 年發(fā)表于 Alzheimer’s & Dementia 的研究中，Aggidis 等人開發(fā)了一種新型 retro-inverso 構(gòu)型的 D-型多肽 RI-AG03，用于抑制 Tau 蛋白聚集，展現(xiàn)出對(duì)阿爾茨海默病及其它與Tau蛋白相關(guān)疾病的潛在管理作用。RI-AG03 的設(shè)計(jì)基于 Tau 蛋白兩個(gè)已知的聚集熱點(diǎn)區(qū)域： V306QIVYK311 和 V275QIINK280，是目前文獻(xiàn)中少數(shù)可同時(shí)靶向這兩個(gè)區(qū)域的多肽抑制劑之一。通過序列優(yōu)化與反構(gòu)設(shè)計(jì)，RI-AG03 實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)：其一是通過 retro-inverso 改造構(gòu)建全 d-型氨基酸序列，提高了蛋白酶穩(wěn)定性和體內(nèi)半衰期；其二是在保持與 Tau 聚集熱點(diǎn)位點(diǎn)特異性結(jié)合的同時(shí)，有效抑制了 Tau 蛋白在體外和體內(nèi)的聚集。

       實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，RI-AG03 在體外能以低至 5–7 μM 的濃度有效抑制 Tau 多肽片段形成 β 折疊纖維，阻斷有毒寡聚體和原纖維的生成。在果蠅模型中，RI-AG03 顯著改善了人源 Tau 過表達(dá)誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性表型，包括眼部結(jié)構(gòu)紊亂和壽命縮短，并在劑量依賴實(shí)驗(yàn)中顯示出良好的生物活性。這些數(shù)據(jù)綜合支持 RI-AG03 能穿越血腦屏障，并在體內(nèi)中樞系統(tǒng)環(huán)境中有效發(fā)揮功能。

       這項(xiàng)研究的重要意義在于首次系統(tǒng)驗(yàn)證了 retro-inverso 多肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用潛力，不僅展現(xiàn)了其作為穩(wěn)定型多肽聚集抑制劑的功能，還提供了穿越 BBB 的實(shí)驗(yàn)證據(jù)和體內(nèi)神經(jīng)保護(hù)效果。這一成果為多肽類神經(jīng)退行性疾病藥物開發(fā)提供了新方向，強(qiáng)調(diào) retro-inverso 構(gòu)型在解決穩(wěn)定性、遞送性與靶點(diǎn)結(jié)合之間平衡的獨(dú)特價(jià)值。

       4. Retro-inverso多肽藥物上市：任重道遠(yuǎn)

       隨著 HER-096 等代表性候選物進(jìn)入臨床階段，retro-inverso 多肽正逐漸從概念探索走向?qū)嶋H應(yīng)用。通過序列反轉(zhuǎn)與全 d-型構(gòu)型設(shè)計(jì)，這類分子在提升蛋白酶穩(wěn)定性、延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期以及增強(qiáng)血腦屏障穿透能力方面表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中展現(xiàn)出令人期待的潛力。它不僅拓展了多肽藥物的結(jié)構(gòu)邊界，也為傳統(tǒng)難以遞送的小肽提供了全新的藥物化解決方案。

       然而，retro-inverso 多肽作為一種非天然構(gòu)型的設(shè)計(jì)策略，其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)。結(jié)構(gòu)反構(gòu)雖可在一定程度上保留功能，但并不總能準(zhǔn)確復(fù)制原肽的生物活性，尤其在結(jié)合界面依賴主鏈構(gòu)象的靶點(diǎn)中，可能導(dǎo)致功能衰減。此外，全 d-型結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)期體內(nèi)行為尚未被充分理解，免疫原性、組織蓄積以及代謝路徑等問題仍需通過系統(tǒng)的非臨床研究加以明確。在藥學(xué)開發(fā)方面，如何對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制、雜質(zhì)界定和生物等效性評(píng)價(jià)，也對(duì)現(xiàn)有的開發(fā)范式提出了新的挑戰(zhàn)。

       盡管如此，retro-inverso 多肽的出現(xiàn)無疑為多肽類藥物在中樞疾病領(lǐng)域注入了新的可能。未來，隨著結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)工具、遞送平臺(tái)與臨床評(píng)價(jià)體系的不斷成熟，這一策略有望為神經(jīng)退行性疾病、腦腫瘤及其他難以治療的中樞病癥提供一類兼具穩(wěn)定性、功能性與可開發(fā)性的創(chuàng)新藥物形式。HER-096 的推進(jìn)只是起點(diǎn)，而非終點(diǎn)。retro-inverso 多肽真正的潛力，才剛剛開始被認(rèn)識(shí)和釋放。

       Ref.

       Preston, G. W. Different directions for retro-inverso peptides. J. Peptide Sci. 2022. 28, e3384

       Ayo A, Figueras E, Schachtsiek T, Budak M, Sewald N, Laakkonen P.. Tumor-Targeting Peptides: The Functional Screen of Glioblastoma Homing Peptides to the Target Protein FABP3 (MDGI). Cancers. 2020; 12(7): 1–19.

       Aggidis A, Devitt G, Zhang Y, Chatterjee S, Townsend D, Fullwood NJ, Ortega ER, Tarutani A, Hasegawa M, Cooper A, Williamson P, Mendoza-Oliva A, Diamond MI, Mudher A, Allsop D. A novel peptide-based tau aggregation inhibitor as a potential therapeutic for Alzheimer's disease and other tauopathies. Alzheimers Dement. 2024 Nov;20(11):7788-7804.

       RETRO-INVERSO PEPTIDES. HERANTIS PHARMA OYJ. WO 2021/123050 Al. 24. 06. 2021.

       First patients dosed in final cohort of Phase 1b clinical trial of HER-096 for Parkinson’s disease. Herantis Pharma Press Release. 13. 05. 2025.