2021年3月3日，禮來（Eli Lilly and Company）和Incyte公司聯(lián)合宣布，口服JAK抑制劑baricitinib（巴瑞替尼）在治療嚴(yán)重斑禿成人患者的3期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。在治療36周后，與安慰劑組相比，顯著改善患者的頭發(fā)再生。
斑禿是一種自身免疫性疾病，其主要特征為頭部、面部和身體的整塊脫發(fā)。斑禿平均發(fā)病年齡在25~35歲之間，但也可以影響兒童和青少年，并在男女和所有種族中均會(huì)發(fā)病。超過一半的斑禿患者經(jīng)歷與健康相關(guān)的生活質(zhì)量變差，還可能導(dǎo)致抑郁和焦慮等嚴(yán)重心理障礙。
Baricitinib是一款口服JAK3抑制劑。JAK屬于細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶家族，共四種JAK亞型，包含JAK1、JAK2、JAK3、和TYK2，亞型之間有重疊的結(jié)合對(duì)象。JAK激酶被認(rèn)為在炎癥中起重要作用，因?yàn)樗鼈兩婕俺^50種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)，其中許多參與驅(qū)動(dòng)免疫介導(dǎo)反應(yīng)。這種激酶家族抑制劑已經(jīng)顯示出治療某些炎性和自身免疫性疾病的功效。
Baricitinib已經(jīng)在世界上70多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)，治療中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，商品名為Olumiant。它已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療斑禿。
在這項(xiàng)BRAVE-AA2研究中，共納入546例頭皮脫發(fā)≥50%（SALT評(píng)分≥50）和嚴(yán)重斑禿癥持續(xù)至少6個(gè)月但不超過8年的患者。包含了來自中國(guó)、韓國(guó)、日本、巴西、澳大利亞、阿根廷、美國(guó)等世界上多個(gè)國(guó)家的患者人群。在II期研究階段，36周的治療結(jié)果顯示，baricitinib相比安慰劑未發(fā)現(xiàn)新的嚴(yán)重不良事件，治療相關(guān)不良事件均為輕至中度，主要包括上呼吸道感染、鼻咽炎、痤瘡。III期階段主要評(píng)估baricitinib 2mg和4mg相比安慰劑的療效和安全性差異。
試驗(yàn)結(jié)果表明，兩種不同劑量的baricitinib在36周時(shí)達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，而且安全性特征與在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和特應(yīng)性皮炎患者時(shí)的安全性特征一致。詳細(xì)結(jié)果將在未來的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布，并且將于今年晚些時(shí)候發(fā)表在同行評(píng)議雜志上。
除了baricitinib，近幾年JAK抑制劑重磅藥物頻出，在多種疾病中均有效，迎來了發(fā)展熱潮。
市場(chǎng)布局
1、輝瑞：PF-06651600
PF-06651600是一款JAK3抑制劑，此前已獲得FDA的突破性療法認(rèn)定，用于治療斑禿。根據(jù)一項(xiàng)2a期、隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)。PF-06651600治療中重度斑禿達(dá)到了促進(jìn)頭發(fā)再生這一主要有效性終點(diǎn)：在第24周時(shí)，與基線相比，SALT（脫發(fā)嚴(yán)重程度評(píng)分工具）評(píng)分分別提高至33.6和49.5分（最高100分）。
目前，輝瑞正在中國(guó)開展兩項(xiàng)針對(duì)斑禿受試者的2b/3期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。在全球，該產(chǎn)品還將繼續(xù)試驗(yàn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。
2、信達(dá)生物/Incyte公司：itacitinib
Itacitinib是一款新型、高效、選擇性抑制JAK1信號(hào)通路的小分子抑制劑。此前，信達(dá)生物曾與Incyte公司達(dá)成獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議，推進(jìn)包括itacitinib在內(nèi)3款抗腫瘤新藥的單藥或聯(lián)合治療在大中華區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化。2019年11月，由這兩家公司聯(lián)合申報(bào)的itacitinib在中國(guó)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為移植物抗宿主病。
3、恒瑞醫(yī)藥/瑞石生物：SHR0302
SHR0302是一種高選擇性小分子JAK1激酶抑制劑。對(duì)JAK1的選擇性是JAK2的10倍以上，是JAK3的77倍，是TYK2的420倍。與泛JAK抑制劑相比，SHR0302的高選擇性可能提供更好的安全性和有效性，通過JAK1-STAT3通路可能會(huì)產(chǎn)生更好的療效。目前，該藥正在進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)中重度活動(dòng)性類風(fēng)關(guān)的III期試驗(yàn)，也在進(jìn)行針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、特應(yīng)性皮炎和白癜風(fēng)等適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。針對(duì)斑禿的2期臨床試驗(yàn)已于2020年7月底完成中國(guó)首例患者給藥。
4、微芯生物：CS12192膠囊
CS12192膠囊是由微芯生物自主物研發(fā)的一款JAK3激酶抑制劑，同時(shí)也可部分抑制JAK1和TBK1激酶。研究發(fā)現(xiàn)，CS12192不但能有效抑制免疫細(xì)胞過度活化介導(dǎo)的炎癥，同時(shí)也可通過抑制TBK1減輕免疫細(xì)胞的組織侵襲，帶來更好的療效和安全性，有望為自身免疫相關(guān)性疾病臨床治療提供一種新的差異化治療選擇。2020年6月，該產(chǎn)品在中國(guó)獲得兩項(xiàng)臨床默示許可，擬開發(fā)適應(yīng)癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
5、澤璟制藥：杰克替尼
杰克替尼(jaktinib)是澤璟制藥通過其精準(zhǔn)小分子新藥研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)中的藥物穩(wěn)定技術(shù)，自主研發(fā)的JAK激酶小分子抑制劑，屬于1類新藥，分別有片劑和乳膏兩種劑型。目前，澤璟制藥正在進(jìn)行杰克替尼片治療活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎、重癥斑禿和中高危骨髓纖維化的2期臨床試驗(yàn)，以及兩項(xiàng)針對(duì)移植物抗宿主病和特發(fā)性肺纖維化的1期試驗(yàn)。
在眾多靶向療法的開發(fā)中，JAK是最熱門的靶點(diǎn)之一。JAK抑制劑在國(guó)內(nèi)外仍如火如荼的研發(fā)，尤其新一代JAK抑制劑的開發(fā)，適應(yīng)癥更為廣泛，擁有極大潛力及市場(chǎng)，尤其在斑禿方面前景光明，多家公司已拓展研發(fā)適應(yīng)癥。
參考來源：
1. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O'Shea JJ. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017 Dec 28;17(1):78.
2. Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM. JAK-STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects. Drugs. 2017 Apr;77(5):521-546.
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