近日，醫(yī)學(xué)界迎來一大突破——首 個針對實體瘤的細(xì)胞療法正式獲得批準(zhǔn)并上市。2月16日，美國生物技術(shù)公司Iovance Biotherapeutics報告稱，F(xiàn)DA已快速通過了對AMTAGVI™（lifileucel）的生物制品許可申請（BLA）。Lifileucel作為一種腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法，專為那些在接受PD-1/PD-L1治療后仍出現(xiàn)病情進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者設(shè)計。值得一提的是，lifileucel成為全球首 個獲得批準(zhǔn)上市的TIL細(xì)胞療法，標(biāo)志著腫瘤治療領(lǐng)域的一個新的里程碑。此療法經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗與評估，被認(rèn)為能夠有效對抗多種實體瘤疾病，為廣大癌癥患者帶來了新的治療希望。此項技術(shù)的誕生，不僅代表了生物技術(shù)領(lǐng)域的又一巨大飛躍，更可能成為未來癌癥治療領(lǐng)域的指引燈塔。國際知名學(xué)術(shù)期刊Nature對此也給予了高度評價，稱其為癌癥治療的新里程碑。

       這一創(chuàng)新療法，旨在利用細(xì)胞治療技術(shù)的獨特性能，直接針對腫瘤組織進(jìn)行精確打擊，旨在減少副作用、提高治療效果。經(jīng)過深入研究和臨床試驗，該細(xì)胞療法在安全性和有效性方面均表現(xiàn)出色，為眾多實體瘤患者帶來了前所未有的治療選擇。

       Nature雜志在其報道中明確指出，這一細(xì)胞療法的獲批上市，標(biāo)志著癌癥治療進(jìn)入了新的歷史階段。這一里程碑式的進(jìn)展標(biāo)志著免疫細(xì)胞療法開始顯現(xiàn)出治療實體瘤的臨床價值；此前，CAR-T等細(xì)胞療法已被成功應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

       圖表來源：參考資料[1]

       一、TIL細(xì)胞療法：原理與操作流程的深入探討

       原理概述：

       TIL（Tumor-Infiltrating Lymphocytes）細(xì)胞療法是一種利用患者體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)來對抗惡性腫瘤的前沿療法。這種方法的核心在于提取并擴(kuò)增患者腫瘤組織中的浸潤淋巴細(xì)胞（TILs），這些細(xì)胞已經(jīng)在腫瘤微環(huán)境中被激活并具有特定的抗腫瘤活性。通過體外培養(yǎng)和擴(kuò)增，可以進(jìn)一步增強(qiáng)TILs的抗腫瘤效果，并將它們重新注入患者體內(nèi)，以攻擊和消除腫瘤細(xì)胞。

       流程詳解：

       1. 樣本采集與處理：首先從患者的腫瘤組織中采集細(xì)胞樣本。這個過程通常通過微創(chuàng)手術(shù)或活檢完成，以確保獲得足夠數(shù)量和質(zhì)量的細(xì)胞。采集后的細(xì)胞需要立即進(jìn)行處理，以保持其活力和功能性。

       2. 細(xì)胞分離與培養(yǎng)：在采集的細(xì)胞樣本中，通過先進(jìn)的細(xì)胞分離技術(shù)，如流式細(xì)胞儀，將TILs從中分離出來。然后，在特定的培養(yǎng)基和條件下，對分離出來的TILs進(jìn)行體外培養(yǎng)。這個過程通常需要特定的營養(yǎng)成分、細(xì)胞因子和其他生物活性物質(zhì)來支持細(xì)胞的生長和擴(kuò)增。

       3. 細(xì)胞擴(kuò)增：經(jīng)過數(shù)天的培養(yǎng)，TILs的數(shù)量將顯著增加。這個過程中，細(xì)胞會經(jīng)歷多輪的分裂和增殖，從而達(dá)到治療所需的細(xì)胞數(shù)量。為確保細(xì)胞的質(zhì)量和功能，擴(kuò)增過程中需要進(jìn)行嚴(yán)格的細(xì)胞活性和純度檢測。

       4. 治療準(zhǔn)備：擴(kuò)增完成后，這些經(jīng)過改造和增強(qiáng)的TILs將被用于治療。在治療前，醫(yī)生會根據(jù)患者的具體情況，制定個性化的治療方案，包括細(xì)胞注射的劑量、時間和方式等。

       5. 細(xì)胞回輸：最后，經(jīng)過擴(kuò)增的TILs將通過靜脈注射等方式重新注入患者體內(nèi)。這些細(xì)胞將在患者體內(nèi)繼續(xù)發(fā)揮其抗腫瘤作用，通過直接攻擊和消滅腫瘤細(xì)胞，以及激發(fā)體內(nèi)的免疫反應(yīng)，共同對抗癌癥。

       與CAR-T細(xì)胞療法類似，TIL細(xì)胞療法也是過繼性免疫治療的一種形式。這種方法從患者的腫瘤組織中提取出浸潤的淋巴細(xì)胞，然后在體外進(jìn)行大量的擴(kuò)增，最后再將這些細(xì)胞回輸給患者。由于這些細(xì)胞具有患者抗原特異性，因此它們能夠精確地識別并攻擊患者的癌細(xì)胞，從而達(dá)到治療的效果。

       二、振奮人心的臨床研究結(jié)果

       這次加快的審批過程是基于lifileucel對晚期黑色素瘤患者的II期臨床試驗C-144-01所得到的積極結(jié)果。在C-144-01研究中，參與的患者主要是那些之前已經(jīng)接受過至少一次全身治療，包括PD-1抗體，但病情仍然處于不可切除或轉(zhuǎn)移性狀態(tài)的黑色素瘤患者。若患者被診斷為BRAF V600突變陽性，則需要同時接受BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯(lián)合治療。

       C-144-01是一場開放式的、涉及多隊列及多中心的2期臨床試驗，其核心目標(biāo)在于探索單次注射lifileucel在晚期黑色素瘤患者中的治療效果和安全性。這些患者均在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療期間或之后病情出現(xiàn)了進(jìn)展。根據(jù)已公布的研發(fā)成果表明，lifileucel的治療效果持久且具備良好的安全性。當(dāng)中位隨訪時間設(shè)定為27.6個月時，對于那些經(jīng)過大量預(yù)治療（中位治療線數(shù)：3）的患者，由獨立審評委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了31.4%（95% CI：23.5-47.6）。其中，有8位患者實現(xiàn)了完全緩解（CR），40位患者實現(xiàn)了部分緩解（PR）。這一成果為lifileucel在未來黑色素瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用提供了有力支持。

       Lifileucel在中位隨訪27.6個月時的療效結(jié)果摘要（圖表來源：參考資料[4]）

       lifileucel在治療過程中展示出了顯著且持久的療效。主要療效分析所涵蓋的73名患者，是從指定的生產(chǎn)廠接受推薦劑量的lifileucel的群體。在這些患者中，有31.5%的患者根據(jù)實體瘤應(yīng)答評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）實現(xiàn)了客觀緩解。進(jìn)行了18.6個月的隨訪后，發(fā)現(xiàn)其中位緩解持續(xù)時間仍未達(dá)到上限，且有43.5%的患者的緩解持續(xù)時間超過了12個月。此外，綜合療效集的數(shù)據(jù)則包括了來自隊列4和隊列2的共計153名患者。在這153名患者中，有31.4%的患者通過RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到了客觀緩解。經(jīng)過21.5個月的隨訪，這些患者的中位緩解持續(xù)時間也尚未達(dá)到上限，且有54.2%的患者的緩解持續(xù)時間超過了12個月。

       經(jīng)過與FDA的深入討論，Iovance公司成功敲定了lifileucel藥物的III期注冊試驗（代號為TILVANCE-301）的設(shè)計方案。該試驗的核心內(nèi)容在于探索lifileucel與K藥的聯(lián)合療法在針對一線晚期黑色素瘤治療效果。研究的主要目標(biāo)是為了全面支撐lifileucel在PD-1單抗治療無效后的黑色素瘤患者中的應(yīng)用，并期望為lifileucel與K藥聯(lián)合在一線晚期黑色素瘤治療方案中的注冊申請?zhí)峁﹫詫嵰罁?jù)。

       Iovance旗下lifileucel相關(guān)管線圖（圖表來源：Iovance Biotherapeutics公司官網(wǎng)）

       三、lifileucel副反應(yīng)

       在經(jīng)過前序化療與IL-2治療后，采用TIL療法可能出現(xiàn)如貧血、發(fā)熱等常見副作用。此外，還存在風(fēng)險，即TILs可能誤攻擊正常細(xì)胞，從而誘發(fā)白癜風(fēng)等自身免疫性問題。

       與CAR-T細(xì)胞類似，TILs的個體化特征極為明顯。由于每位患者的TILs所識別的抗原各不相同，因此它們在體內(nèi)的效應(yīng)也相對獨立。

       Iovance公司所獲得的批準(zhǔn)是基于FDA對TILs的增殖工藝及給藥流程的嚴(yán)格審核與認(rèn)證，而并非僅僅基于特定的細(xì)胞類型。值得一提的是，TILs的天然非專利性特點為其工藝的不斷改進(jìn)與優(yōu)化提供了極大的便利。

       四、TIL療法巨大成本與投資未來潛力

       Iovance公司推出的lifileucel單次療程定價高達(dá)51.5萬美元，這比市面上部分CAR-T療法的價格還要昂貴。然而，值得注意的是，包括丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)院在內(nèi)的多家大學(xué)附屬機(jī)構(gòu)已經(jīng)以較低成本（約5.5萬美元）成功地實施了TIL療法來治療

       經(jīng)典的CAR-T療法曾備受推崇，但其應(yīng)用主要局限于血液科癌癥，在實體瘤治療中屢遭挫折。然而，令人振奮的是，CAR-T療法在自身免疫性疾病的治療中取得了新的突破。更值得一提的是，TILs細(xì)胞療法已首次獲批用于治療實體瘤，這標(biāo)志著醫(yī)療領(lǐng)域的一大進(jìn)步。醫(yī)生科學(xué)家們通過不懈努力，逐步推動著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展。

       Iovance公司的lifileucel獲批上市意義重大，它創(chuàng)新性地證明了TILs治療部分實體瘤的有效性，從而鼓舞著其他類似公司繼續(xù)拓展細(xì)胞療法的應(yīng)用領(lǐng)域。目前，TIL療法正在針對一系列實體瘤進(jìn)行研究和開發(fā)，其中包括宮頸癌和肺癌，這兩種癌癥在臨床試驗中已經(jīng)顯示出了一定的治療效果。未來，通過基因改造等手段，我們有望進(jìn)一步增強(qiáng)TILs的浸潤與殺傷能力，并通過阻斷癌細(xì)胞對TILs的反制信號通路，實現(xiàn)患者的完全緩解。

       盡管Iovance公司面臨著與其他CAR-T研發(fā)公司相同的困境，即個體化治療流程的制約，但TILs細(xì)胞療法的批準(zhǔn)仍為該公司帶來了喜訊。然而，TILs的未來應(yīng)用很可能取決于醫(yī)療機(jī)構(gòu)自主開發(fā)的TIL療法中心。

       目前，許多創(chuàng)新型企業(yè)正致力于推動TIL療法的進(jìn)步，并已研發(fā)出多款進(jìn)入臨床試驗階段的療法。優(yōu)化TIL療法的一個重要策略是從中篩選出抗癌活性最強(qiáng)的細(xì)胞亞型進(jìn)行擴(kuò)增。TIL包含多樣的T細(xì)胞克隆，各自具有獨特的免疫特性和靶向不同的癌癥抗原的能力。作為TIL領(lǐng)域的先驅(qū)，Steven Rosenberg博士透露，第一代TIL療法中僅有三分之一的細(xì)胞在與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)時能有效識別腫瘤細(xì)胞。“大部分注入患者體內(nèi)的細(xì)胞并不具備活性，”他強(qiáng)調(diào)，“因此，選擇具備理想特征的細(xì)胞將極大地提升治療效果。

       部分在研TIL療法（數(shù)據(jù)來源：參考資料[6] &公開資料）

       另一種策略則集中在利用基因工程來優(yōu)化TIL細(xì)胞的功能，增強(qiáng)其對抗癌癥的效果。舉例來說，借助先進(jìn)的基因編輯技術(shù)，可以使PD-1受體的表達(dá)得到抑制，這樣一來，TIL細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中就不易受到PD-L1的制約，從而更好地發(fā)揮其抗癌活性。除此之外，其他的基因編輯目標(biāo)可能包括CISH這一免疫檢查點蛋白，以及抑制細(xì)胞因子信號的SOCS1等。這些基因工程的改造舉措有望進(jìn)一步提升TIL細(xì)胞的擴(kuò)增和植入效率，從而拓展其應(yīng)用領(lǐng)域，使更多的癌癥患者受益于這種治療方法。

       全球每年約有32.5萬新發(fā)黑色素瘤患者，其中約有5.7萬患者因此病而死亡。而在美國，每年約有10萬人被診斷出患有黑色素瘤，約有7700人因此病致死。隨著FDA的批準(zhǔn)，TIL療法將成為晚期黑色素瘤治療的全新選擇。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-lifileucel-unresectable-or-metastatic-melanoma

       [2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00673-w

       [3] Iovance’s AMTAGVI (lifileucel) Receives U.S. FDA Accelerated Approval for Advanced Melanoma. Retrieved February 16, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/02/16/2830923/0/en/Iovance-s-AMTAGVI-lifileucel-Receives-U-S-FDA-Accelerated-Approval-for-Advanced-Melanoma.html

       [4] Chesney J, Lewis KD, Kluger H, Hamid O, Whitman E, Thomas S, Wermke M, Cusnir M, Domingo-Musibay E, Phan GQ, Kirkwood JM, Hassel JC, Orloff M, Larkin J, Weber J, Furness AJS, Khushalani NI, Medina T, Egger ME, Graf Finckenstein F, Jagasia M, Hari P, Sulur G, Shi W, Wu X, Sarnaik A. Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study. J Immunother Cancer. 2022 Dec;10(12):e005755. doi: 10.1136/jitc-2022-005755. PMID: 36600653; PMCID: PMC9748991.

       [5] LONG-TERM EFFICACY AND PATTERNS OF RESPONSE OF LIFILEUCEL TUMORINFILTRATING LYMPHOCYTE (TIL) CELL THERAPY IN PATIENTS WITH ADVANCED MELANOMA: A 4-YEAR ANALYSIS OF THE C-144-01 STUDY. Retrieved January 15, 2024 fromhttps://www.iovance.com/uploads/ESMO-IO-C-144-01-4-year-2577-publication.pdf

       [6] Asher Mullard. (2023). Tumour-infiltrating lymphocyte cancer therapy nears FDA finish line. Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-023-00206-6