2025年6月6日，生物醫(yī)藥領(lǐng)域迎來(lái)歷史性突破：Arvinas與輝瑞聯(lián)合宣布向FDA提交了口服PROTAC藥物Vepdegestrant（曾用名ARV-471）的新藥申請(qǐng)，用于治療攜帶ESR1突變的ER陽(yáng)性/HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。這標(biāo)志著全球首個(gè)PROTAC藥物正式?jīng)_擊上市，一項(xiàng)曾被科學(xué)界視為“不可能”的技術(shù)終于從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。二十年磨一劍，蛋白降解技術(shù)終迎里程碑時(shí)刻。
來(lái)源：Arvinas 官網(wǎng)
01 PROTAC技術(shù)二十年磨一劍
PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）技術(shù)的故事始于2001年耶魯大學(xué)Craig Crews教授實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究。當(dāng)時(shí)研究人員設(shè)計(jì)出一種稱(chēng)為Protac-1的雙功能分子——它的一端結(jié)合目標(biāo)蛋白，另一端結(jié)合E3泛素連接酶，通過(guò)“拉近”兩者促使目標(biāo)蛋白被標(biāo)記降解。
“未來(lái)，這一方法有望用于讓蛋白出現(xiàn)有條件失活，以及降解導(dǎo)致疾病的蛋白?！痹搱F(tuán)隊(duì)在論文摘要中寫(xiě)道。
技術(shù)轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在2008年：Crews團(tuán)隊(duì)成功開(kāi)發(fā)出首個(gè)小分子PROTAC，它能特異性結(jié)合雄激素受體和E3連接酶MDM2。這一突破解決了早期PROTAC依賴(lài)多肽而難以成藥的關(guān)鍵瓶頸。
2013年，Crews教授聯(lián)合創(chuàng)辦Arvinas公司，開(kāi)始將這一技術(shù)推向臨床應(yīng)用。面對(duì)科學(xué)界的質(zhì)疑，Arvinas選擇從成熟的靶點(diǎn)——雌激素受體（ER）和雄激素受體（AR）切入，這正是后來(lái)Vepdegestrant的雛形。
2021年，輝瑞以高達(dá)24億美元的合作協(xié)議（6.5億預(yù)付款+14億里程碑+3.5億股權(quán)）加入開(kāi)發(fā)行列，成為PROTAC技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵助推力。
02 臨床數(shù)據(jù)解讀：Vepdegestrant如何破解耐藥困局？
此次NDA申請(qǐng)主要基于III期VERITAC-2研究的積極結(jié)果。這項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心試驗(yàn)聚焦于既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療進(jìn)展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，特別是在CDK4/6抑制劑治療后失敗的難治人群。
療效數(shù)據(jù)亮點(diǎn)突出：
結(jié)果顯示，對(duì)于攜帶 ESR1 突變的 ER+/HER2- 晚期乳腺癌亞組，Vepdegestrant 對(duì)比氟維司群顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床價(jià)值的 PFS 改善，與氟維司群相比，Vepdegestrant 將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 43%。經(jīng) BICR 評(píng)估，Vepdegestrant 組的中位 PFS 為 5.0 個(gè)月，氟維司群組為 2.1 個(gè)月。
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次要終點(diǎn)分析進(jìn)一步驗(yàn)證了 Vepdegestrant 在 ESR1 突變亞組中的療效優(yōu)勢(shì)，Vepdegestrant 組的臨床獲益率（CBR）達(dá) 42.1%，顯著高于氟維司群組的 20.2%；ORR 同樣表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，兩組 ORR 分別為 18.6% vs. 4.0%。OS 的探索性分析顯示，當(dāng)前數(shù)據(jù)尚未達(dá)到預(yù)設(shè)成熟度。
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安全性方面，Vepdegestrant表現(xiàn)出良好的耐受性。最常見(jiàn)的不良事件為疲勞（26.6%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（14.4%），3級(jí)以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為23.4%，因不良事件停藥率僅2.9%，為長(zhǎng)期用藥提供了可能。
03 PROTAC為何能超越傳統(tǒng)療法？
與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比，Vepdegestrant實(shí)現(xiàn)了三大突破：
作用機(jī)制革命：PROTAC不是簡(jiǎn)單的抑制劑，而是通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)直接降解靶蛋白。它像“智能運(yùn)輸車(chē)”一樣，一端結(jié)合靶蛋白（ER），另一端招募E3泛素連接酶（主要是CRBN），形成三元復(fù)合物，給ER打上“降解標(biāo)簽”。
克服耐藥突變：傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療（如氟維司群）對(duì)ESR1突變效果有限，而Vepdegestrant能有效降解野生型和突變型ER蛋白。早期研究顯示它可使腫瘤ER水平降低高達(dá)90%。
持久反應(yīng)特性：由于降解作用具有“事件驅(qū)動(dòng)”特性（一個(gè)PROTAC分子可循環(huán)降解多個(gè)靶蛋白），理論上比抑制劑需要持續(xù)占據(jù)靶點(diǎn)更具優(yōu)勢(shì)。這在Ib期聯(lián)合哌柏西利研究中得到印證：ESR1突變亞組中位PFS達(dá)13.7個(gè)月，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間14.6個(gè)月。
“Vepdegestrant不僅是一款藥，更是一項(xiàng)可組合的技術(shù)，將重新定義耐藥性乳腺癌治療?！币晃灰獯罄[瘤科醫(yī)生如此評(píng)價(jià)。
04 商業(yè)棋局：機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存
從商業(yè)布局看，輝瑞對(duì)Vepdegestrant的規(guī)劃極具戰(zhàn)略眼光：
首選獲批適應(yīng)癥瞄準(zhǔn)CDK4/6抑制劑治療后進(jìn)展的ESR1突變?nèi)巳?/strong>——這類(lèi)患者二線治療選擇有限，預(yù)后極差，當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療的中位PFS僅約3-4個(gè)月。
同時(shí)推進(jìn)VERITAC-3研究，探索Vepdegestrant+哌柏西利一線治療ER+/HER2-乳腺癌。Ib期數(shù)據(jù)顯示，無(wú)論ESR1狀態(tài)，聯(lián)合治療的臨床獲益率均超60%，中位PFS達(dá)11.2個(gè)月。
在中國(guó)，輝瑞已啟動(dòng)VERITAC-2和VERITAC-3研究，分別由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授領(lǐng)銜，計(jì)劃在中國(guó)入組177人。
市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，到2030年，Vepdegestrant在G7國(guó)家的年銷(xiāo)售額有望達(dá)到11.9億美元。其成功關(guān)鍵在于能否從后線治療向一線擴(kuò)展——一線ER陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌患者數(shù)量是二/三線患者的近兩倍（G7國(guó)家年新增約11.5萬(wàn) vs 9萬(wàn)例）。
Vepdegestrant的申報(bào)只是PROTAC革命的起點(diǎn)。目前全球已有365個(gè)在研PROTAC藥物，覆蓋124個(gè)靶點(diǎn)和84種適應(yīng)癥。中國(guó)力量在這一領(lǐng)域表現(xiàn)搶眼：藥明康德已為全球66%的蛋白降解公司提供服務(wù)，支持超100款PROTAC分子開(kāi)發(fā)，其中20個(gè)進(jìn)入臨床階段。
而同時(shí)，PROTAC技術(shù)雖前景廣闊，但仍面臨多重挑戰(zhàn)：
盡管在ESR1突變患者中數(shù)據(jù)優(yōu)異，但I(xiàn)TT人群未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（3.7 vs 3.6個(gè)月，HR=0.81）。這提示我們需要更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物篩選策略。
Vepdegestrant將面臨口服SERD（如艾拉司群、camizestrant）和CERAN（如palazestrant）的激烈競(jìng)爭(zhēng)。其差異化優(yōu)勢(shì)在于降解更徹底和克服耐藥突變的潛力。
當(dāng)前PROTAC分子量普遍較大（700-1000 Da），影響口服生物利用度。新一代技術(shù)如CLIPTAC（點(diǎn)擊化學(xué)自組裝）有望解決這一難題。
預(yù)計(jì)Vepdegestrant2027年進(jìn)入中國(guó)。中國(guó)藥企如開(kāi)拓藥業(yè)已布局外用PROTAC藥物GT20029（治療雄激素性脫發(fā)），但系統(tǒng)給藥的PROTAC研發(fā)仍需突破。
05 結(jié)語(yǔ)：蛋白降解時(shí)代的真正啟航
回望PROTAC技術(shù)從概念到臨床的二十年歷程，Vepdegestrant的上市申請(qǐng)不僅代表一款新藥的誕生，更標(biāo)志著靶向蛋白降解領(lǐng)域的成人禮。正如丹娜-法伯癌癥研究所的Eric Fischer教授所言：“利用口服小分子去降解蛋白質(zhì)，可以讓科學(xué)家擺脫‘可成藥性’的束縛，真正思考哪些靶點(diǎn)能夠最 大 程度地改變疾病進(jìn)程?！?/p>
隨著全球首 款PROTAC藥物審批進(jìn)程的啟動(dòng)，一個(gè)能夠靶向“不可成藥”靶點(diǎn)、克服耐藥困境的新時(shí)代已經(jīng)到來(lái)。未來(lái)十年，我們有望看到蛋白降解技術(shù)從腫瘤擴(kuò)展到神經(jīng)退行性疾病、自身免疫病等更廣闊領(lǐng)域，最終實(shí)現(xiàn)從“不可成藥”到“萬(wàn)物可降解”的醫(yī)學(xué)革命。
參考文獻(xiàn)：
1.Arvinas & Pfizer.*Vepdegestrant NDA Submission Based on VERITAC-2 Phase 3 Results*
2.The New England Journal of Medicine.Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer. (2025-06-02).
3.Arvinas.*Phase 1 Data of ARV-471: ER Degradation up to 90% and CBR of 41%*. (2023-08-29).
4.Arvinas 官網(wǎng)
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