乳腺癌，這個(gè)讓無(wú)數(shù)女性聞風(fēng)喪膽的 “粉紅殺手”，多年來(lái)一直穩(wěn)居女性惡性腫瘤發(fā)病率榜首。據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的數(shù)據(jù)，全球乳腺癌新發(fā)病例數(shù)持續(xù)攀升，已成為 “全球第一大癌”。在我國(guó)，乳腺癌的防治形勢(shì)同樣嚴(yán)峻，發(fā)病率以每年 3%-4% 的速度快速增長(zhǎng)，且地域差異明顯，中西部地區(qū)和農(nóng)村患者的 5 年生存率低于東部沿海地區(qū)和城市患者。

       長(zhǎng)期以來(lái)，乳腺癌的治療手段主要包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療。然而，傳統(tǒng)治療方法存在諸多局限性，如化療在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損害，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；內(nèi)分泌治療雖然相對(duì)溫和，但對(duì)于部分患者療效不佳，且容易出現(xiàn)耐藥問題。因此，尋找更加有效、安全的治療方法，成為了乳腺癌治療領(lǐng)域的迫切需求。

       CDK4/6 抑制劑橫空出世，徹底改變了 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌的治療格局。CDK4/6 抑制劑是一類新型的靶向抗癌藥物，它通過選擇性抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6（CDK4/6），阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。

01

三款 CDK4/6 抑制劑登場(chǎng)

       第一代CDK靶向抑制劑（flavopiridol、roscovitine、olomucine）是非特異性、泛CDK抑制劑，于1990年代進(jìn)入臨床試驗(yàn)，被發(fā)現(xiàn)無(wú)效。第二代CDK抑制劑被設(shè)計(jì)為更具選擇性 （dinaciclib、AT7519、R547、SNS-032、BMS-387032、AZD5438、AG-024322）。其中，Dinaciclib是一種CDK1/2/5/9抑制劑，被評(píng)估用于治療乳腺癌患者，但其毒性很大，I期臨床約60%患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，II期該比例更升至74%。從前兩代CDK抑制劑中吸取的教訓(xùn)是，毒性通常會(huì)限制其臨床應(yīng)用。人們提出了導(dǎo)致觀察到毒性的可能機(jī)制——對(duì)作用機(jī)制缺乏清晰的理解、藥物的非特異性以及不適當(dāng)?shù)腃DK家族選擇性。因此，人們將注意力集中在 CDK4/6 選擇性抑制劑上，出現(xiàn)了現(xiàn)在臨床應(yīng)用的第三代抑制劑。

       在 CDK4/6 抑制劑這個(gè)明星家族中，有三位 “佼佼者” 備受矚目，它們分別是哌柏西利（Palbociclib）、瑞波西利（Ribociclib）和阿貝西利（Abemaciclib） 。

       哌柏西利

       為全球首個(gè)上市的 CDK4/6 抑制劑，由輝瑞公司研發(fā)。2015 年 3 月，它率先在美國(guó)獲批上市，為 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌患者打開了新的治療大門。2018 年 7 月，哌柏西利成功登陸中國(guó)市場(chǎng)，正式開啟了它在中國(guó)的抗癌征程，為中國(guó)的乳腺癌患者帶來(lái)了新的希望。憑借其卓越的療效和良好的安全性，哌柏西利迅速成為了乳腺癌治療領(lǐng)域的 “寵兒”，得到了國(guó)際權(quán)威指南的一致推薦。

       瑞波西利

       由諾華公司研發(fā)，于 2017 年 3 月在美國(guó)獲批上市，緊跟哌柏西利的步伐，在乳腺癌治療領(lǐng)域嶄露頭角。。瑞波西利在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出色，與內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用，能夠顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。2023 年 1 月，瑞波西利正式在中國(guó)獲批上市.

       阿貝西利

       是禮來(lái)公司研發(fā)的一款口服 CDK4/6 抑制劑，也是 FDA 批準(zhǔn)的第三款 CDK4/6 抑制劑，同時(shí)還是唯一一款獲批作為單獨(dú)療法使用的 CDK4/6 抑制劑，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。2017 年 9 月 28 日，阿貝西利獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2020 年 12 月 30 日，阿貝西利獲批在中國(guó)上市，為中國(guó)的乳腺癌患者帶來(lái)了新的治療希望。阿貝西利不僅在晚期乳腺癌治療中表現(xiàn)出色，在早期乳腺癌的輔助治療中也展現(xiàn)出了良好的療效，為乳腺癌的全程管理提供了有力支持。

02

作用機(jī)制剖析

       2001年，Leland Hartwell、Tim Hunt和Paul Nurse因闡明了真核生物細(xì)胞分裂的主要調(diào)節(jié)因子而獲得諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他們對(duì)細(xì)胞周期研究的一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）控制細(xì)胞周期的進(jìn)程。CDK 有三個(gè)關(guān)鍵特征：CDK僅在與調(diào)控性的細(xì)胞周期蛋白（Cyclin）結(jié)合時(shí)才具有活性；細(xì)胞含有不同類型的CDK，這些CDK會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞周期的不同事件；并且細(xì)胞有多種機(jī)制來(lái)確保不同的CDK僅在它們觸發(fā)的細(xì)胞周期階段處于活性狀態(tài)。

       細(xì)胞周期，就像是細(xì)胞生命的 “生物鐘”，它嚴(yán)格控制著細(xì)胞從一次分裂完成到下一次分裂結(jié)束的全過程，這個(gè)過程包括 G0（靜止期）、G1（DNA 合成前期）、S 期（合成期）、G2 期（DNA 合成后期）和 M 期（細(xì)胞分裂期） 。而在這個(gè)精密的 “生物鐘” 里，CDK4 和 CDK6 就像是兩個(gè)關(guān)鍵的 “齒輪”，它們與 D 型細(xì)胞周期蛋白（cyclinD）結(jié)合形成復(fù)合物，就如同給細(xì)胞周期的 “生物鐘” 上緊了發(fā)條，促使抑癌基因 Rb 磷酸化，從而讓轉(zhuǎn)錄因子 E2F 從 Rb-E2F 復(fù)合物中解離出來(lái)，就像打開了細(xì)胞增殖的 “開關(guān)”，激活基因轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞從 G1 期順利進(jìn)入 S 期，開啟新一輪的生長(zhǎng)和分裂。

       然而，在腫瘤細(xì)胞中，這個(gè)原本精密有序的 “生物鐘” 卻出現(xiàn)了紊亂。CDK4/6 在許多惡性腫瘤，尤其是雌激素受體（ER+）陽(yáng)性的乳腺癌中過度表達(dá)，就像瘋狂轉(zhuǎn)動(dòng)的 “齒輪”，讓癌細(xì)胞不受控制地瘋狂增殖和擴(kuò)散。這時(shí)候，CDK4/6 抑制劑就如同 “修復(fù)工具” 登場(chǎng)了，它能夠精準(zhǔn)地抑制 CDK4/6 的活性，阻斷細(xì)胞從 G1 期到 S 期的進(jìn)程。

       這三款 CDK4/6 抑制劑雖然都作用于 CDK4/6 靶點(diǎn)，但在作用機(jī)制上既有相同之處，也存在一些細(xì)微的差別。

       在這三款抑制劑中，哌柏西利就像是一位 “均衡大師”，它對(duì) CDK4 和 CDK6 的抑制強(qiáng)度相當(dāng)，能夠全面地阻斷細(xì)胞周期的進(jìn)程，就像給癌細(xì)胞的增殖之路設(shè)置了重重障礙。而瑞波西利和阿貝西利對(duì) CDK4 的抑制作用明顯強(qiáng)于 CDK6 。研究表明，在 NRAS 突變的黑色素瘤細(xì)胞系 MEL-JUSO 細(xì)胞系和 KRAS 突變的胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞系 MIA PaCa-2 細(xì)胞系中，瑞波西利抑制 CDK4 的藥物濃度比 CDK6 分別低 11 倍和 9 倍，阿貝西利抑制 CDK4 的藥物濃度比 CDK6 分別低 22 倍和大于 47 倍 。這意味著瑞波西利和阿貝西利在抑制 CDK4 方面更加精準(zhǔn)高效。

       此外，阿貝西利不僅能夠強(qiáng)力抑制 CDK4/6，還可以直接作用于腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。同時(shí)，阿貝西利還能抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，從多個(gè)維度遏制癌細(xì)胞。

03

療效大比拼

       晚期乳腺癌一線治療

       在經(jīng)典的 PALOMA-2 研究中，哌柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑用于 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌一線治療，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到27.6 個(gè)月，相較于安慰劑聯(lián)合來(lái)曲唑顯著延長(zhǎng)了患者的疾病控制時(shí)間。雖然總生存期（OS）數(shù)據(jù)當(dāng)時(shí)未成熟，但它作為首 款上市的 CDK4/6 抑制劑，率先驗(yàn)證了這一作用機(jī)制在晚期乳腺癌治療中的有效性，為后續(xù)同類藥物的研發(fā)和應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ) 。

       MONALEESA-2 研究中，瑞波西利聯(lián)合來(lái)曲唑治療晚期乳腺癌，不僅中位 PFS 為28.2 個(gè)月，表現(xiàn)優(yōu)秀，其總生存期更是達(dá)到驚人的63.9 個(gè)月，這一數(shù)據(jù)成為三款藥物中的佼佼者。瑞波西利獨(dú)特的作用機(jī)制和較長(zhǎng)的半衰期，使其對(duì) CDK4/6 的抑制更持久，為患者帶來(lái)顯著的生存獲益，也因此成為晚期一線治療的熱門選擇。

       MONARCH 3 研究中，阿貝西利聯(lián)合芳香化酶抑制劑一線治療晚期患者，中位 PFS 高達(dá)30.6 個(gè)月，超越了哌柏西利的成績(jī)。然而，令人遺憾的是，在 OS 方面，阿貝西利組與對(duì)照組相比并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析原因，可能與研究設(shè)計(jì)、患者基線特征以及后續(xù)治療交叉等因素有關(guān)。不過，其出色的 PFS 數(shù)據(jù)，依然讓它在晚期一線治療中占據(jù)重要地位。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：CPHI制藥在線整理

       從數(shù)據(jù)對(duì)比來(lái)看，三款藥物在 PFS 上都顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案，極大延緩了疾病進(jìn)展。而在 OS 方面，瑞波西利憑借顯著優(yōu)勢(shì)脫穎而出。

       我們可以簡(jiǎn)單分析一下Paloma-2和Monarch 3 研究未達(dá)到 OS 終點(diǎn)的可能原因。Paloma-2 研究中，哌柏西利組有 11.8% 的患者和安慰劑組 26.7% 的患者在研究后接受了后續(xù) CDK4/6 抑制劑治療。因此，潛在交叉和研究后 CDK4/6 抑制劑使用的不平衡可能代表未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著 OS 結(jié)果的潛在混雜因素。而Monarch 3 研究未達(dá)到 OS 終點(diǎn)的可能原因?yàn)椋^小的樣本量、把握度低的隨機(jī)化比率（2:1）和 OS 更多為探索性終點(diǎn)的性質(zhì)，以及交叉效應(yīng)都可能會(huì)影響證明 OS 統(tǒng)計(jì)顯著性的能力，另外阿貝西利的停藥率比例高也可能對(duì)結(jié)果有一定的影響。

       輔助治療

       對(duì)于早期乳腺癌的輔助治療，這三個(gè) CDK4/6 抑制劑也分別做了三項(xiàng)研究[8][9][10]，下表是對(duì)其設(shè)計(jì)和主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)的總結(jié)。哌柏西利臨床試驗(yàn) Pallas 和瑞波西利臨床試驗(yàn) Natalee 的人群都是II 期或 III 期的HR+、HER2- 早期乳腺癌患者；而阿貝西利 MonarchE 研究的人群有所不同，為早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高HR+、HER2- 的淋巴結(jié)陽(yáng)性早期乳腺癌患者。設(shè)計(jì)也都是 add on 設(shè)計(jì)，對(duì)照為標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌輔助治療。主要終點(diǎn)都是侵襲性無(wú)病生存期（iDFS），樣本量基本相當(dāng)都超過 5000 人。臨床數(shù)據(jù)方面，Natalee 和MonarchE 的主要終點(diǎn)都得到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著結(jié)果，但 Pallas 沒有做出。另外 Pallas 的早期停藥率也顯著比其他兩個(gè)研究多不少。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：CPHI制藥在線整理

       我們簡(jiǎn)單分析一下 Pallas 研究失敗的原因。首先，從機(jī)理上講，CDK4/6 抑制劑具有的細(xì)胞抑制作用，可阻止細(xì)胞增殖而不是殺死細(xì)胞。在輔助治療中，殘留的休眠細(xì)胞可能會(huì)在治療停止后恢復(fù)生長(zhǎng)，這點(diǎn)與細(xì)胞毒性療法不同。其次，與阿貝西利的 MonarchE（16%）和瑞波西利的 Natalee停藥率（19%）相比，哌柏西利的副作用（例如中性粒細(xì)胞減少） 導(dǎo)致更高的劑量減少率（36%）和停藥率（42%）。減少對(duì)藥物的暴露可能會(huì)降低治療效果，如機(jī)理原因所示。最后，Pallas 研究沒有像MonarchE 一樣選擇更容易做出顯著差異的高危人群也可能是失敗的潛在原因。

       04

安全性與副作用對(duì)比

       中性粒細(xì)胞減少，是這三款 CDK4/6 抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一 。在哌柏西利和瑞波西利的臨床試驗(yàn)中，3-4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少的比例較高，分別達(dá)到了 60%-66% ，而阿貝西利的這一比例相對(duì)較低，為 40% 左右 。

       腹瀉，也是患者在使用 CDK4/6 抑制劑時(shí)常見的困擾之一。在這三款藥物中，阿貝西利引起腹瀉的發(fā)生率相對(duì)較高，大約為 80% ，其中 3 級(jí)腹瀉發(fā)生率為 9% ，而哌柏西利和瑞波西利出現(xiàn)腹瀉的比例相對(duì)較低，僅有 20% 多。

       此外，這三款藥物還可能導(dǎo)致其他一些不良反應(yīng)，如白細(xì)胞減少、疲勞、貧血、上呼吸道感染、惡心、口腔炎、脫發(fā)、血小板減少、食欲降低、嘔吐、虛弱、周圍神經(jīng)病變和鼻出血等 。這些不良反應(yīng)雖然不像中性粒細(xì)胞減少和腹瀉那樣普遍，但也會(huì)給患者帶來(lái)不同程度的不適，需要我們密切關(guān)注。

       瑞波西利還存在一個(gè)較為特殊的不良反應(yīng) ——QT 間期延長(zhǎng) 。QT 間期，是心電圖上的一個(gè)重要指標(biāo)，它反映了心臟從去極化開始到復(fù)極化結(jié)束的時(shí)間。當(dāng)瑞波西利導(dǎo)致 QT 間期延長(zhǎng)時(shí)，就像給心臟的電活動(dòng) “踩了剎車”，會(huì)增加心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)甚至可能導(dǎo)致猝死。因此，在使用瑞波西利治療時(shí)，需要特別關(guān)注患者的心電圖和血清電解質(zhì)情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能出現(xiàn)的問題。

       對(duì)于肝毒性，由于瑞波西利的 3-4 級(jí)肝毒性反應(yīng)發(fā)生率較高，阿貝西利次之，哌柏西利導(dǎo)致的肝毒性出現(xiàn)較少，所以在瑞波西利或阿貝西利治療的前 2 個(gè)周期的第 1 天和第 15 天以及后續(xù)治療周期的第 1 天，需要監(jiān)測(cè)肝功能

       05

市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)與未來(lái)展望

       從全球市場(chǎng)來(lái)看，2023 年，僅輝瑞、諾華和禮來(lái)三家的 CDK4/6 抑制劑總銷售額就已高達(dá) 107.96 億美元 。其中，哌柏西利作為全球首個(gè)上市的 CDK4/6 抑制劑，憑借其先發(fā)優(yōu)勢(shì)，多年來(lái)一直占據(jù)銷售額的首位，2023 年銷售額為 47.53 億美元 。然而，隨著諾華的瑞波西利和禮來(lái)的阿貝西利的崛起，市場(chǎng)格局正發(fā)生著微妙的變化，哌柏西利的增速逐漸顯現(xiàn)疲態(tài)。

       瑞波西利自 2017 年獲批上市以來(lái)，市場(chǎng)份額不斷擴(kuò)大。2024 年上半年，其銷售額增長(zhǎng)了約 48%，達(dá)到 13.4 億美元 。特別是在 2024 年，瑞波西利獲得 FDA 批準(zhǔn)，適用范圍進(jìn)一步拓寬，能夠覆蓋淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) HR+/HER2 - 早期乳腺癌患者 。這一戰(zhàn)略性拓展不僅擴(kuò)大了瑞波西利的適應(yīng)癥，也對(duì)禮來(lái)的阿貝西利構(gòu)成了直接威脅，使得瑞波西利在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中更具優(yōu)勢(shì)。諾華對(duì)瑞波西利的商業(yè)前景充滿信心，預(yù)測(cè)其在輔助治療領(lǐng)域?qū)o(wú)淋巴結(jié)受累患者的覆蓋，可能會(huì)額外增加超過 30 億美元的年銷售峰值，使得該藥物的總銷售峰值預(yù)測(cè)增至 70 億美元 。

       阿貝西利同樣表現(xiàn)出色，自 2017 年獲批以來(lái)，其全球銷售額穩(wěn)步提升，尤其在 2023 年，銷售額達(dá)到 38.63 億美元，同比增長(zhǎng) 56% 。阿貝西利通過不斷擴(kuò)展適應(yīng)癥，確保了其在市場(chǎng)中的競(jìng)爭(zhēng)力，尤其在針對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的治療方面表現(xiàn)突出。2024 年上半年，阿貝西利銷售額增長(zhǎng)了 42%，達(dá)到 23.8 億美元 ，增長(zhǎng)勢(shì)頭十分強(qiáng)勁。在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，阿貝西利是首個(gè)且唯一獲批用于早期乳腺癌患者的 CDK4/6 抑制劑，也是目前唯一國(guó)家醫(yī)保覆蓋早期和晚期乳腺癌人群的 CDK4/6 抑制劑 。這使得阿貝西利在國(guó)內(nèi)獲批后快速放量，2023 年銷售額近 10 億元，市場(chǎng)份額達(dá)到 64.51%，占據(jù)我國(guó) CDK4/6 抑制劑市場(chǎng)主導(dǎo)地位 。

       而哌柏西利在中國(guó)市場(chǎng)，隨著專利的到期，多個(gè)藥企的仿制品開始涌入，為輝瑞帶來(lái)了前所未有的競(jìng)爭(zhēng)壓力 。截至 2024 年 10 月，哌柏西利國(guó)內(nèi)仿制藥數(shù)量已達(dá)到 5 個(gè)，競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，2023 年其國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額僅為 12.86% 。從 2018 年至 2023 年，哌柏西利的銷售增長(zhǎng)逐漸放緩，2023 年全球銷售額降至 48 億美元，同比下降 6% ，2024 年上半年，銷售額繼續(xù)下滑了 8% 。

       耐藥性，是 CDK4/6 抑制劑在臨床應(yīng)用中面臨的一大挑戰(zhàn)。研究表明，CDK4/6 抑制劑耐藥的機(jī)制主要包括細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的擴(kuò)增、p16、cyclinE 等蛋白的表達(dá)增強(qiáng)以及 PI3K/AKT/mTOR 通路的激活等 。為了克服耐藥性，科研人員們正在積極探索聯(lián)合治療方案，將 CDK4/6 抑制劑與其他靶向藥物、免疫治療藥物或內(nèi)分泌治療藥物聯(lián)合使用，以期通過多種藥物的協(xié)同作用，提高治療效果，延緩耐藥的發(fā)生。例如，有研究正在探索 CDK4/6 抑制劑與 PI3K 抑制劑、mTOR 抑制劑等聯(lián)合使用的可能性，初步結(jié)果顯示出了良好的協(xié)同效應(yīng)。

       拓展適應(yīng)癥，也是 CDK4/6 抑制劑未來(lái)的重要研發(fā)方向之一。目前，CDK4/6 抑制劑主要用于 HR+/HER2 - 乳腺癌的治療，但科研人員們正在嘗試將其應(yīng)用于其他類型的乳腺癌，如 HER2 陽(yáng)性乳腺癌、三陰性乳腺癌等，以及其他惡性腫瘤，如黑色素瘤、胰腺癌等 。也許在未來(lái)，CDK4/6 抑制劑能夠在更多的癌癥治療領(lǐng)域發(fā)揮作用，為更多患者帶來(lái)福音。

       乳腺癌的治療是一場(chǎng)漫長(zhǎng)而艱辛的戰(zhàn)斗，CDK4/6 抑制劑的出現(xiàn)為我們提供了有力的武器 。但我們?nèi)孕璨粩嗵剿骱脱芯?，進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，提高治療效果，為乳腺癌患者帶來(lái)更多的生存希望和更好的生活質(zhì)量 。希望在未來(lái)，能夠有更多更有效的抗癌藥物問世，讓癌癥不再成為人們生命的威脅 。

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       作者簡(jiǎn)介: @肖彥，湖南大學(xué)藥學(xué)專業(yè)畢業(yè)，踏入醫(yī)藥行業(yè)已 10 余年。曾在世界 500 強(qiáng)醫(yī)藥企業(yè)摸爬滾打，積累了從銷售到市場(chǎng)全鏈條的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)，如今作為醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)理，每天都在和創(chuàng)新療法、前沿藥品 “打交道”。?

       在這個(gè)充滿挑戰(zhàn)與機(jī)遇的領(lǐng)域，我見證過無(wú)數(shù)創(chuàng)新成果如何改變患者生活，也深知專業(yè)知識(shí)科普的重要性。我會(huì)在這里用深入淺出的文字，分享藥品研發(fā)背后的故事、科學(xué)的用藥知識(shí)，以及行業(yè)前沿動(dòng)態(tài)。?