2024年12月4日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)傳來重磅消息：科州制藥的創(chuàng)新藥物妥拉美替尼（HL-085）擬被納入突破性治療品種，聯(lián)合維莫非尼用于治療既往接受過系統(tǒng)性治療的 BRAF V600E 突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）成人患者。這也將是首個用于 BRAF V600E 突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）成人患者的mek抑制劑，為無數(shù)深受結(jié)直腸癌折磨的患者及其家庭帶來了新的希望曙光 。

圖片來源：CDE 官網(wǎng)

　　一直以來，結(jié)直腸癌都是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)病例數(shù)以百萬計(jì)，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。而轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，由于癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散至身體其他部位，治療難度極大，預(yù)后往往不理想。尤其是攜帶 BRAF V600E 突變的患者，對傳統(tǒng)化療方案的響應(yīng)率較低，生存時(shí)間和生活質(zhì)量都受到嚴(yán)重影響。在這樣的背景下，妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼擬納入突破性治療，無疑給患者帶來了新的生機(jī)。

　　一、 結(jié)直腸癌現(xiàn)狀剖析

　　結(jié)直腸癌，作為消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，在我國的疾病譜中占據(jù)著令人憂心的位置。最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國每年新增結(jié)直腸癌病例數(shù)眾多，2022 年中國新發(fā)結(jié)直腸癌病例 51.71 萬例，占全部惡性腫瘤發(fā)病的 10.7% ，發(fā)病率高達(dá) 36.63/10 萬 ，并且這一數(shù)字還在隨著時(shí)間的推移呈現(xiàn)上升趨勢。其死亡率同樣不容小覷，2022 年結(jié)直腸癌死亡病例 24.00 萬例，占全部惡性腫瘤死亡的 9.3%，死亡率為 17.00/10 萬。在惡性腫瘤致死原因排行榜上，結(jié)直腸癌始終名列前茅，嚴(yán)重威脅著國民的生命健康。

　　在結(jié)直腸癌患者群體中，攜帶 BRAF V600E 突變的患者面臨著更為嚴(yán)峻的治療挑戰(zhàn)。這類突變約占所有結(jié)直腸癌患者的 8 - 12%，卻讓患者的病情發(fā)展更為迅猛，預(yù)后情況極不理想。傳統(tǒng)的化療方案對于 BRAF V600E 突變患者往往難以發(fā)揮理想效果，腫瘤細(xì)胞對化療藥物的低敏感性，使得患者在接受治療后，病情依舊容易快速進(jìn)展，生存時(shí)間被大幅壓縮。與此同時(shí)，患者還要承受化療帶來的各種不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、脫發(fā)、免疫力下降等，生活質(zhì)量急劇下降，身心都遭受著巨大的折磨。

　　二 、妥拉美替尼：抗癌新希望

　　妥拉美替尼作為一款絲裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（MEK1/2）抑制劑，在抗癌機(jī)制上有著獨(dú)特的 “作戰(zhàn)方式”。腫瘤細(xì)胞的瘋狂增殖離不開細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號傳導(dǎo)通路，而 RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路在其中扮演著關(guān)鍵角色 。當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生 BRAF V600E 突變時(shí)，這條信號通路就像被按下了 “加速鍵”，持續(xù)激活，不斷傳遞促進(jìn)細(xì)胞增殖的信號，使得腫瘤細(xì)胞不受控制地分裂、生長。妥拉美替尼的出現(xiàn)，精準(zhǔn)地瞄準(zhǔn)了 MEK1/2 激酶，通過選擇性地抑制其活性，如同在信號傳導(dǎo)的高速公路上筑起了堅(jiān)固的 “路障”，阻斷了信號的傳遞，從而有效遏制腫瘤細(xì)胞的增殖，從根源上對腫瘤的生長進(jìn)行打擊。 這種針對特定信號通路的精準(zhǔn)抑制，不僅提高了治療的針對性，還能減少對正常細(xì)胞的損傷，降低藥物的不良反應(yīng)，為患者帶來更高效、更安全的治療體驗(yàn)。

圖片來源于網(wǎng)絡(luò)

　　早在 2023 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會上，妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼治療晚期 BRAF V600 突變型實(shí)體瘤患者的 I 期研究結(jié)果就已公布，其中轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的數(shù)據(jù)格外引人關(guān)注。在參與研究的 24 名可評估的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，這款聯(lián)合治療方案展現(xiàn)出了令人鼓舞的療效。所有劑量下，客觀緩解率（ORR）達(dá)到了 25.0%，這意味著四分之一的患者腫瘤明顯縮??；中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）為 5.5 個月，患者能夠在較長時(shí)間內(nèi)維持腫瘤緩解狀態(tài)；中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為 6 個月 ，在這段時(shí)間里，患者的病情沒有出現(xiàn)進(jìn)一步惡化。這些數(shù)據(jù)與傳統(tǒng)治療手段相比，具有明顯的優(yōu)勢，為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者帶來了新的治療希望。 雖然這只是 I 期研究，但初步結(jié)果已經(jīng)顯示出妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼在治療 BRAF V600E 突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌方面的巨大潛力，也為后續(xù)的臨床研究和治療方案的制定提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

　　從安全性角度來看，雖然所有患者均出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件（TRAE），但整體安全性特征與其他 BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑組合相似，是臨床可管理和可接受的。最常見的 TRAE 包括貧血（61.1%）、血肌酸激酶升高（56.9%）和皮疹（54.2%），這些不良反應(yīng)大多可以通過相應(yīng)的臨床干預(yù)措施得到緩解或控制 。最常見的 3 - 4 級 TRAE 是貧血（18.1%）和血肌酸激酶升高（13.9%），雖然有 11.1% 的患者因 TRAE 退出研究，其中最常見的是射血分?jǐn)?shù)降低（2.8%），但因治療相關(guān)不良事件（TEAE）導(dǎo)致死亡的比例僅為 6.9%，且死亡原因多與基礎(chǔ)疾病相關(guān)，如 2 例死于基礎(chǔ)心肺功能差，2 例死于疾病進(jìn)展，1 例死于猝死 。這表明，在密切監(jiān)測和合理管理下，患者能夠較好地耐受妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼的治療方案。

　　在后續(xù)的II期試驗(yàn)中，雖然入組人群的數(shù)量進(jìn)一步擴(kuò)大，但在觀察中，ORR仍然可以維持在 此前I期研究中的水平，并且PFS可以達(dá)到6個月以上。對于BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌患者而言，此前單純化療的治療策略生存期極短，此次MEK抑制劑與BRAF抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，能夠?qū)崿F(xiàn)半年以上的疾病控制，可以說是非常有含金量的。根據(jù)CDE官網(wǎng)最新數(shù)據(jù)顯示，妥拉美替尼已被納入突破性治療，聯(lián)合維莫非尼用于既往接受過系統(tǒng)性治療的BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療，成為國內(nèi)首個納入直腸癌III期臨床的MEK抑制劑。

瀑布圖體現(xiàn)的靶病灶變化情況

數(shù)據(jù)來源：Upon on EDC draft data 2023.1.30

　　2024 年 3 月，妥拉美替尼迎來了重要的里程碑，首次獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于治療含抗 PD-1/PD-L1 治療失敗的 NRAS 突變的晚期黑色素瘤患者，這標(biāo)志著國產(chǎn) MEK 抑制劑實(shí)現(xiàn)了重大突破，為黑色素瘤患者提供了全新的治療選擇。在黑色素瘤治療領(lǐng)域，妥拉美替尼憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制和良好的臨床療效，迅速嶄露頭角。其獲批上市，填補(bǔ)了國內(nèi)在 NRAS 突變晚期黑色素瘤靶向治療的空白，讓患者不再因缺乏有效的治療藥物而陷入困境。

　　隨后，在最新發(fā)布的 2024 版國家醫(yī)保目錄中，妥拉美替尼成功入選，2025年1月正式執(zhí)行。這一舉措對于患者來說，無疑是一大利好消息。醫(yī)保的加持，使得妥拉美替尼的可及性大幅提高。曾經(jīng)，許多患者因?yàn)樾滤幐甙旱膬r(jià)格而望而卻步，即便藥物療效顯著，也只能無奈放棄。如今，醫(yī)保報(bào)銷政策減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，讓更多患者能夠用上這款有效的抗癌藥物。這不僅體現(xiàn)了國家對癌癥患者的關(guān)懷，也反映了醫(yī)保制度在推動創(chuàng)新藥物普及、提高患者生活質(zhì)量方面的重要作用。 從獲批上市到納入醫(yī)保，妥拉美替尼在短短時(shí)間內(nèi)就為患者帶來了實(shí)實(shí)在在的益處，也為其在結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的進(jìn)一步探索和應(yīng)用奠定了良好的基礎(chǔ)。

　　三 、結(jié)語

　　在精準(zhǔn)治療時(shí)代，作為一個代表性的聯(lián)合用藥方案，MEKi聯(lián)合BRAFi治療模式讓難治性結(jié)直腸癌患者看到了生存和獲益的希望。以這一療法為開端，我們看到了像KRAS G12C、G12D以及泛RAS靶點(diǎn)抑制劑的研發(fā)以及探索。關(guān)于RAS/RAF等MAPK信號通路在腫瘤進(jìn)展與轉(zhuǎn)移中的相關(guān)機(jī)制也在層出不求的探索性研究中不斷明確。隨著精準(zhǔn)治療理念的推廣和人們在認(rèn)識上的不斷深入，結(jié)直腸癌的治療必將會走上一條個體化、精準(zhǔn)化的可持續(xù)發(fā)展之路。

　　妥拉美替尼聯(lián)合維莫非尼擬納入突破性治療，是結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的一大重要里程碑。它為 BRAF V600E 突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者帶來了前所未有的治療希望，有望改寫這部分患者的命運(yùn)。在此，希望我們的國藥創(chuàng)新研發(fā)能夠抓住這次MEK抑制劑在結(jié)直腸癌治療中獲得突破性成效的契機(jī)，加快研究步伐，確保試驗(yàn)的順利推進(jìn)，為該聯(lián)合療法實(shí)現(xiàn)適應(yīng)癥的獲批及未來盡早納入醫(yī)保打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，從而實(shí)現(xiàn)藥物可及性的進(jìn)一步提升。相信在不久的將來，中國結(jié)直腸癌患者會迎來治療的新選擇，結(jié)直腸癌難治性人群的治療獲益必將得到確切的改善。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71 (3): 209-249.

　　[2] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015 [J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66 (2): 115-132.

　　[3] Sinicrope FA, Foster NR, Thibodeau SN, et al. Prognostic and predictive significance of BRAF mutation in stage Ⅱ colon cancer: results from CALGB 89803 (Alliance)[J]. J Clin Oncol, 2014, 32 (35): 3923-3930.

　　[4] Yoshino T, Matsuoka H, Morikawa T, et al. Prognostic and predictive significance of BRAF V600E mutation in stage Ⅲ colon cancer: a pooled analysis of randomized controlled trials [J]. J Clin Oncol, 2015, 33 (33): 3946-3953.

　　[5] Van Cutsem E, K?hne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer [J]. N Engl J Med, 2009, 360 (14): 1408-1417.

　　[6] Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study [J]. J Clin Oncol, 2008, 26 (12): 2013-2019.

　　[7] André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer [J]. N Engl J Med, 2004, 350 (23): 2343-2351.

　　[8] de Roock W, Claes B, Bernasconi D, et al. Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab plus chemotherapy in chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis [J]. Lancet Oncol, 2010, 11 (8): 753-762.

　　[9] 大咖談 | MEK 抑制劑妥拉美替尼研發(fā)歷程簡介 - MedSci - 梅斯醫(yī)學(xué) [EB/OL].https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=31c019c1c09,2024-12-25.

　　[10] Shi Y, Han X, Zhao Q, et al. Tunlametinib (HL-085) plus vemurafenib in patients with advanced BRAF V600-mutant solid tumors: an open-label, single-arm, multicenter, phase I study [J]. Exp Hematol Oncol, 2024, 13 (1): 60.